托吡酯片聯(lián)合拉莫三嗪片治療癲癇的臨床療效及安全性分析

鄭瑞斌

（廣東省汕頭市潮南民生醫(yī)院，廣東 汕頭 515100）

0 引言

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制為，腦神經(jīng)元異常放電，從而造成腦神經(jīng)元代謝異常、功能受損[1]。患者多表現(xiàn)為意識及感覺失常。該病具有復(fù)發(fā)率高、遷延難愈，因而給患者身心造成嚴(yán)重影響。目前癲癇仍以藥物治療為主，由于抗癲癇藥物存在較普遍的不良反應(yīng)，原則上盡量以單藥控制。但對于單藥無法達(dá)到理想治療效果的患者，合理的聯(lián)合用藥，可能在不明顯增加不良反應(yīng)的前提下，提高癲癇控制的成功率。作為一種廣譜抗癲癇藥物，托吡酯片能通過阻斷Na+離子通道，抑制神經(jīng)元持續(xù)放電，同時將Cl+內(nèi)流進(jìn)神經(jīng)元，從而提高r-氨基丁酸活性[2]，從而加強(qiáng)其對神經(jīng)元的抑制作用。作為一種新型抗癲癇藥物，拉莫三嗪抑制Na+及Cl+通過神經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入神經(jīng)元，同時還可抑制突觸高頻率放電，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而達(dá)到治療癲癇目的[3]。托吡酯片、拉莫三嗪片均有較好抗癲癇作用，但是均存在一定副作用如疲勞、注意力低下、頭痛、頭暈等。為增強(qiáng)藥物抗癲癇效果及降低毒副反應(yīng)，本研究探討托吡酯片聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇的安全性及臨床療效，旨在為癲癇患者藥物治療提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取我院神經(jīng)科2017年1月至2020年1月收治的癲癇患者140例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（70例），與對照組（70例）。觀察組男36例、女34例，年齡15～55歲，平均（35.5±20.1）歲。對照組男35例、女35例，年齡15～57歲，平均（36.4±20.9）歲。兩組基本資料比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會委員批準(zhǔn)，患者家屬知情且簽訂同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《實用內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者在3個月中癲癇發(fā)作次數(shù)≥2次；②非過敏體質(zhì)、無遺傳病史患者；③年齡15～57歲，并同意參與本次研究，依從性良好患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腦血管疾病，顱內(nèi)占位病變者；②惡性腫瘤、及甲狀腺功能亢進(jìn)或低下患者；③哺乳期及妊娠期婦女。

1.3 方法。對照口服托吡酯片（西安楊森制藥有限公司國藥準(zhǔn)字H20020555）進(jìn)行治療。以25 mg.d-1，每日一次，之后以病情嚴(yán)重程度每周可增加25 mg.d-1劑量，但單日最大劑量需≤200 mg。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服拉莫三嗪片（湖南三金制藥有限責(zé)任公司 國藥準(zhǔn)字H20050596），初始劑量為25 mg.d-1，每天一次，2周后劑量可增至50 mg.d-1，當(dāng)劑量到達(dá)200 mg.d-1時，可維持此劑量。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定。觀察指標(biāo)：治療前后用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者血清白細(xì)胞介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、及膠質(zhì)酸性纖維蛋白（GFAP）；觀察并比較兩組患者臨床療效與不良反應(yīng)；治療前后采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表簡表WHOQOL-BREF 評估并比較兩組患者生存質(zhì)量。該量表主要由心里、生理、社會、環(huán)境四個維度評分組成，各維度分值為100分，評分越高代表生活質(zhì)量越高。療效判定：①抽搐、昏迷等癲癇癥狀未反復(fù)發(fā)作代表治愈；②癲癇發(fā)作次數(shù)降低75%代表顯效；③癲癇發(fā)作次數(shù)降低幅度不低于50%代表有效；④癲癇發(fā)作次數(shù)降低幅度小于50%代表無效?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析。采用SPSS 22.0作為統(tǒng)計分析軟件，計量資料用（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，治療前后比較行配對樣本t檢驗。計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后相關(guān)生化指標(biāo)比較。見下表1，兩組患者治療前后相關(guān)生化指標(biāo)比較，組間比較，治療前觀察組GFAP、IL-2、NSE、TNF-α與對照組比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義P＞0.05），治療后觀察組上述各指標(biāo)均低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組內(nèi)比較，觀察組與對照組治療后GFAP、IL-2、NSE、TNF-α均顯著低于治療前，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者治療前后GFAP、IL-2、NSE、TNF-α比較（±s）

表1 兩組患者治療前后GFAP、IL-2、NSE、TNF-α比較（±s）

注：與治療前比較＊P＜0.05。

時間 組別 例數(shù) GFAP( ng·mL-1) IL-2（pg/L） NSE（μg/L） TNF-α（ng/L）治療前觀察組 70 33.12±5.97 89.47±6.32 37.23±2.41 71.63±6.32對照組 70 33.28±6.12 89.54±6.38 36.98±2.63 71.58±6.47 t-1.57 -0.65 0.586 0.046 P 0.876 0.948 0.559 0.963治療后觀察組 70 20.85±3.64＊ 47.32±3.24＊ 13.45±1.62＊ 37.12±3.42＊對照組 70 25.46±4.36＊ 65.34±4.53＊ 22.68±2.56＊ 50.46±4.25＊t 8.706 25.876 32.559 22.828 P 0.001 0.001 0.001 0.001

2.2 兩組患者治療后療效比較。見表2，兩組患者治療后療效比較，觀察組在70例患者中治愈18例、顯效31例、有效18例、無效3例，對照組在70例患者中治愈10例、顯效20例、有效25例、無效15例。觀察組總有效率為95.71%，對照組為78.57%，組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療后療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較。見下表3，兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，觀察組嗜睡、頭暈頭痛、嘔心嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為67.14%，對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為55.71%，組間比較差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

2.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分。兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分，組間比較，治療前觀察組心里維度、生理維度、社會功能、幾周圍環(huán)境評分與對照組比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組上述各維度評分均高于對照組組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），組內(nèi)比較，觀察組與對照組治療后心里維度、生理維度等評分均高于治療前，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較

3 討論

癲癇為神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，具有高發(fā)病率及高復(fù)發(fā)率的特點。研究報道，對癲癇患者采取對癥治療措施，給予科學(xué)合理地用藥指導(dǎo)，能顯著抑制病情發(fā)展，及改善預(yù)后。

作為一種廣譜抗癲癇藥，托吡酯主要通過阻斷Na+離子通道，從而抑制神經(jīng)元高頻放電[4]。托吡酯還可與氨基丁受體結(jié)合，從而引導(dǎo)CL+進(jìn)入神經(jīng)元，提高r-氨基丁酸活性[5]，從而增強(qiáng)氨基丁酸抑制作用。同時托吡酯可與谷氨酸受體結(jié)合，使谷氨酸神經(jīng)介導(dǎo)作用受到抑制。研究表明托吡酯可使某些碳酸酐酶同工酶受到抑制[6]。托吡酯上述藥理作用途徑均可達(dá)到治療癲癇目的，因而托吡酯對于癲癇有較好的治療效果。

作為抗癲癇一線藥物拉莫三嗪亦可阻斷Na+離子通道，從而抑制神經(jīng)元高頻放電，還可通過降低谷氨酸濃度，從而使谷氨酸介導(dǎo)的動作電位受到抑制[7]。除此之外拉莫三嗪能使神經(jīng)細(xì)胞不應(yīng)期提高，因而具有良好膜穩(wěn)定作用。

本研究將托吡酯與拉莫三嗪聯(lián)合運用，臨床效果優(yōu)于單一使用托吡酯片。原因可能為，托吡酯與拉莫三嗪均可阻止Na+內(nèi)流，使神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受到抑制[8]。且拉莫三嗪與另外一種藥物聯(lián)合時，不會影響其血藥濃度，因此兩藥配合能發(fā)揮增效作用，一同發(fā)揮治療癲癇作用。本研究結(jié)果表明，托吡酯與拉莫三嗪聯(lián)合用藥未顯著增加抗癲癇藥物不良反應(yīng)，可能是，肝藥酶不會因拉莫三嗪而產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，從而使聯(lián)合用藥時不會增加藥物副作用。本研究結(jié)果還表明，觀察組治療后IL-2等炎癥因子水平顯著降低，表明聯(lián)合用藥能降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高患者抵抗力，從而有利于疾病預(yù)后。

綜上所述，結(jié)論癲癇患者采用托吡酯片聯(lián)合拉莫三嗪治療的臨床效果顯著優(yōu)于單用托吡酯片治療，且聯(lián)合用藥不增加不良反應(yīng)。