兒童變應(yīng)性鼻炎藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要素的文獻(xiàn)研究*

崔倩，胡思源，蔡秋晗，李瑞本，郭圣璇

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193）

變應(yīng)性鼻炎（AR），即過敏性鼻炎，是機(jī)體暴露于變應(yīng)原后主要由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，臨床上以發(fā)作性噴嚏、流清涕、鼻塞、鼻癢為典型癥狀，常伴結(jié)膜炎，也可誘發(fā)過敏性哮喘。目前，變應(yīng)性鼻炎已成為兒科臨床常見病。據(jù)調(diào)查，中國(guó)兒童的患病率為15.79%[1-2]。本病相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“鼻鼽”“鼽”“鼽嚏”，臨床常用中成藥治療，包括辛芩顆粒、通竅鼻炎顆粒、辛夷鼻炎丸等[2-4]。

近年來，國(guó)內(nèi)外兒童AR的臨床研究文獻(xiàn)越來越多，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在很大差異[1，5-7]，給不同試驗(yàn)結(jié)果比較帶來困難。為此，本課題組系統(tǒng)檢索了國(guó)內(nèi)外期刊的兒童變應(yīng)性鼻炎臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，以改良Jadad量表評(píng)分為主要入選標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)、提煉設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)要素，以期為兒童變應(yīng)性鼻炎中藥臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)提供借鑒和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究適應(yīng)癥：兒童AR，包括季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎（SAR）、常年性變應(yīng)性鼻炎（PAR）。2）研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。3）受試人群：兒童群體，年齡＜18歲。4）干預(yù)措施：口服藥物（中藥或化學(xué)藥物）、免疫治療（舌下/皮下）。5）納入年限：建庫(kù)至2020年。6）改良Jadad量表，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)≥3分，國(guó)外文獻(xiàn)≥4分。7）發(fā)表語(yǔ)種：中文或英文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）適應(yīng)癥有合并病（腺樣體肥大、支氣管哮喘、中耳炎等）。2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。3）非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（綜述、會(huì)議文獻(xiàn)、觀察性研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等）。4）有明顯試驗(yàn)設(shè)計(jì)類錯(cuò)誤或無法獲取有效信息的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（WF）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、Pubmed、Cochrane和Web of science等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中的臨床研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年。中文檢索詞包括：小兒、幼兒、嬰幼兒、兒童、學(xué)齡期、青少年；變應(yīng)性鼻炎、過敏性鼻炎、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎；RCT、隨機(jī)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床研究、臨床觀察、臨床療效、臨床試驗(yàn)。英文檢索詞包括：“Allergicrhinitis”“AR”“Allergic Rhinitides”“Allergic Rhinities”“Rhinoconjunctivitis”“anaphylacticrhinitis”“Allergic coryza”“rhinallergosis”“pedia*”“teen*”“child*”“RCT”“random”“Randomized controlled trial”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

1.4.1 文獻(xiàn)篩選 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)制定文獻(xiàn)納入方法：1）將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件中并查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)。2）閱讀剩余文獻(xiàn)題目和摘要，排除不符合要求的文獻(xiàn)。3）下載相關(guān)文獻(xiàn)全文并閱讀，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.4.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 1）改良Jadad量表，≥4分的文獻(xiàn)視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。2）Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，對(duì)納入文獻(xiàn)隨機(jī)序列生成、是否有分配隱藏、受試者及研究人員盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚7個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4.3 資料提取 由兩位研究者分別提取納入文獻(xiàn)的信息并整理到Excel表中，對(duì)存在有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)由第3位評(píng)價(jià)者核對(duì)。提取內(nèi)容主要有題目、作者、試驗(yàn)設(shè)計(jì)（隨機(jī)、對(duì)照、盲法、檢驗(yàn)類型、多中心等）、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出（脫落）標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程、有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)（觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)、評(píng)估工具、指標(biāo)測(cè)量方法及定義）、導(dǎo)入期及隨訪等。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)2 735篇，其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI 469篇，WF 377篇，VIP 579篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù) Pubmed 464篇，Cochrane Library 675篇，Web of Science 171篇。篩除重復(fù)文獻(xiàn)847篇；研究者仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要部分，剔除非藥物研究266篇、綜述類291篇、非臨床研究等426篇；閱讀剩余文獻(xiàn)全文，排除納入人群年齡＞18歲的研究文獻(xiàn)、適應(yīng)癥有合并病、含中醫(yī)外治法、有試驗(yàn)設(shè)計(jì)類錯(cuò)誤或無法獲取有效信息類文獻(xiàn)及改良Jadad量表評(píng)分國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)＜3分，國(guó)外文獻(xiàn)＜4分的文獻(xiàn)等887篇，最終納入文獻(xiàn)18篇[5-22]。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

18項(xiàng)研究中，共納入5 857例受試者（每個(gè)研究60～935例），年齡 2～18歲，男、女各 3 445、2 412例。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的18篇文獻(xiàn)[5-22]。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2、3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析Fig.2 Bias risk analysis of included studies

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig.3 Summary of bias risk of included studies

3 結(jié)果分析

3.1 研究目的 全部研究[5-22]無論短期或遠(yuǎn)期治療，臨床定位均為緩解鼻部癥狀[5-22]（18項(xiàng)，100%）。

3.2 研究總體設(shè)計(jì) 18項(xiàng)[5-22]研究均采用隨機(jī)，其中12項(xiàng)[9-20]（66.67%）為雙盲，1項(xiàng)[21]（5.56%）為單盲，1項(xiàng)[22]（5.56%）僅提及使用盲法，4項(xiàng)未提及盲法設(shè)計(jì)[5-8]（22.22%）；樣本量估算8項(xiàng)[10-11，13-15，18-19，21]（44.44%）；10項(xiàng)[9，11-17，19-20]（55.57%）為安慰劑對(duì)照，6項(xiàng)[5-8，10，22]（33.33%）采用陽(yáng)性藥對(duì)照（馬來酸氯苯那敏和倍他米松混合糖漿、丙酸氟替卡松鼻噴霧劑、鹽酸西替利嗪滴劑、孟魯司特鈉、糠酸莫米松鼻噴劑），2項(xiàng)為三臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)[18，21]（11.11%）；11項(xiàng)為多中心研究[9-16，18-20]（61.11%）。

3.3 受試者的選擇與退出 所有研究均設(shè)計(jì)了病例納入標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：1）適應(yīng)癥：全部 18項(xiàng)均符合兒童變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1項(xiàng)[6]同時(shí)符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，占中藥參與治療文獻(xiàn)的33.3%；9項(xiàng)[5-9，13，15，19，22]（50%）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，9項(xiàng)[10-12，14，16-18，20-21]（50%）未明確說明，但要求受試者符合兒童變應(yīng)性鼻炎診斷的臨床特征。2）年齡：全部研究納入患兒的年齡下限為2～7歲，上限為6～18歲。3）病程：11項(xiàng)[11-12，14-22]（61.11%）對(duì)變應(yīng)性鼻炎入選病程作出限定，其中7項(xiàng)[11，16-19，21-22]（38.89%）為至少1年，3項(xiàng)[14-15，20]（16.67%）至少2年，1項(xiàng)[12]（5.56%）根據(jù)年齡不同分層次限定，即4～5歲為至少半年，6～11歲為至少1年。4）過敏原檢測(cè)：14項(xiàng)[9-22]（77.78%）要求有明確的過敏原檢測(cè)（主要為皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和血清特異性免疫球蛋白E（IgE）]陽(yáng)性結(jié)果，其中11項(xiàng)[9-15，17-19，21]（61.11%）要求兩項(xiàng)檢查中有一項(xiàng)為陽(yáng)性即可，3項(xiàng)[16，20，22]（16.67%）要求兩項(xiàng)檢查均為陽(yáng)性。5）疾病嚴(yán)重程度：9 項(xiàng)[10-13，15-16，18，20-21]（50%）對(duì)入組患兒4項(xiàng)變應(yīng)性鼻炎基本癥狀的嚴(yán)重程度作出限定，其中5項(xiàng)[10-11，15，20-21]（27.78%）為變應(yīng)性鼻炎癥狀總嚴(yán)重程度，如TNSS總分≥6分；1項(xiàng)[13]（5.56%）為單項(xiàng)癥狀嚴(yán)重程度，即平均流涕評(píng)分和打噴嚏評(píng)分至少為2分；3項(xiàng)[12，16，18]（16.67%）對(duì)上述2種嚴(yán)重程度均有限定。6）全部18項(xiàng)研究均要求簽署知情同意書。

18項(xiàng)研究均設(shè)計(jì)了明確的病例排除標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：1）需與變應(yīng)性鼻炎相鑒別的疾病11項(xiàng)[5，7-8，10-11，13，16-19，22]（61.11%），包括上、下呼吸道感染，慢性鼻炎、急性或慢性鼻竇炎、藥物性鼻炎，非變應(yīng)性鼻炎等。2）鼻腔及呼吸道器質(zhì)性病變14項(xiàng)[5，7-8，10-18，20，22]（77.78%），包括鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻外傷、鼻活檢異常、鼻部或呼吸道解剖異常、支氣管發(fā)育不良、外科手術(shù)史及支氣管哮喘等。3）具有特異性免疫治療史5項(xiàng)[14，16-18，20]（27.78%）。4）嚴(yán)重的系統(tǒng)性全身性慢性疾病11項(xiàng)[5-11，13-14，16，20]（61.11%）。5）影響基線的藥物、洗脫期不足 15 項(xiàng)[5-14，16，18-19，21-22]（83.33%），其中4項(xiàng)[5，7，12，18]（22.22%）排除對(duì)研究中所用藥物過敏患兒，11項(xiàng)[10-11，13-19，21-22]（61.11%）排除使用與試驗(yàn)藥物或用于治療變應(yīng)性鼻炎藥物具有類似作用機(jī)制，影響藥物療效及安全評(píng)估的其他治療藥物，如1個(gè)月鼻內(nèi)或系統(tǒng)性使用過糖皮質(zhì)激素，1～2周內(nèi)使用過抗組胺藥等。

3.4 干預(yù)措施 納入研究的干預(yù)措施，包括鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇（糠酸氟替卡松鼻噴霧劑、二丙酸倍氯米松鼻噴霧劑、糠酸莫米松鼻噴霧劑、丙酸氟替卡松鼻噴霧劑、糠酸莫米松與丙酸氟替卡松鼻噴霧劑）5項(xiàng)[11-12，18，21-22]（27.78%），抗組胺藥（苯磺貝他斯汀、西替利嗪與氯雷他定、非索非那定、盧帕他定口服液）4項(xiàng)[13-14，16，19]（22.22%），中西醫(yī)聯(lián)合治療（鼻淵通竅顆粒聯(lián)合西替利嗪滴劑、復(fù)方辛芷合劑聯(lián)合糠酸莫米松鼻噴霧劑、通竅鼻炎顆粒聯(lián)合糠酸莫米松）3項(xiàng)[5-7]（16.67%），舌下免疫療法（舌下含服粉塵螨滴劑、屋塵螨變應(yīng)原提取物片劑、5-草花粉舌下免疫治療片）3項(xiàng)[9，15，20]（16.67%），口服皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥聯(lián)合治療（氯雷他定和潑尼松龍）[10]抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑聯(lián)合治療（左西替利嗪與孟魯司特鈉）[8]及鼻用纖維素散[17]各1項(xiàng)（5.56%）。

3.5 療程 納入的18項(xiàng)研究療程均在1周～1年之間，以2～4周為主。其中，以中西醫(yī)聯(lián)合治療、鼻部局部治療及抗組胺藥為干預(yù)措施者多為2～4周，以系統(tǒng)治療為干預(yù)措施者可長(zhǎng)達(dá)1年，甚至更久。18項(xiàng)研究的療程分別為4周6項(xiàng)[5-6，8，17-18，22]（33.33%），2周5項(xiàng)[7，11，13-14，16]（27.78%），12周（整個(gè)季節(jié)）3項(xiàng)[12，20-21]（16.67%），1周1項(xiàng)[10]（5.56%），6周1項(xiàng)[19]（5.56%），25周1項(xiàng)[9]（5.56%），1年1項(xiàng)[15]（5.56%）。

3.6 導(dǎo)入期與隨訪 設(shè)立導(dǎo)入期的目的一般有兩個(gè)，一則清洗既往治療用藥，二則收集或穩(wěn)定基線數(shù)據(jù)。全部研究中，8項(xiàng)[9-14，16，19，22]（44.44%）設(shè)計(jì)了導(dǎo)入期，時(shí)長(zhǎng)3天～3周。其中1周3項(xiàng)[13-14，22]（16.67%），3天、3～7天、1～2周、1～3周、5～9天和2周各1項(xiàng)[9-12，16，19]（5.56%）。18項(xiàng)研究中，10項(xiàng)[9-16，19-20]（55.56%）設(shè)計(jì)了1周～半年的隨訪。

3.7 有效性評(píng)價(jià) 全部研究[5-22]均設(shè)計(jì)了1個(gè)主要指標(biāo)，以評(píng)估變應(yīng)性鼻炎癥狀體征。其中包括變應(yīng)性鼻炎癥狀體征綜合療效5項(xiàng)[5-9]（27.78%），變應(yīng)性鼻炎癥狀/疾病嚴(yán)重程度評(píng)分或以其定義的癥狀緩解/控制比例12項(xiàng)[10-20，22]（66.67%），無癥狀天數(shù)百分比1項(xiàng)[21]（5.56%）。癥狀/疾病嚴(yán)重程度評(píng)估，大多以量表評(píng)分的周平均分表示。

13篇英文文獻(xiàn)和1篇中文文獻(xiàn)[5]選擇使用了癥狀/疾病嚴(yán)重程度評(píng)估工具。其中包括：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）推薦應(yīng)用的鼻部癥狀總評(píng)分（TNSS）量表4項(xiàng)[5，12-13，18]（22.22%）；鼻部綜合評(píng)分（RTSS）與總癥狀評(píng)分（TSS）量表各 2 項(xiàng)[15-16，20，22]（11.11%）；4項(xiàng)總癥狀評(píng)分（T4SS）、鼻部癥狀評(píng)分（NSS）、總癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（TSSC）、每日癥狀評(píng)分（DSS）量表各1項(xiàng)[10，14，17，19]（5.56%）；3項(xiàng)鼻部癥狀總評(píng)分（3TNSS）、4項(xiàng)鼻部癥狀總評(píng)分（4TNSS）、眼部癥狀總評(píng)分（TOSS）量表聯(lián)合應(yīng)用1項(xiàng)[11]（5.56%）等。

次要指標(biāo)，包括各觀測(cè)時(shí)點(diǎn)量表總評(píng)分/平均評(píng)分與基線的變化5項(xiàng)[11，13，15，19，21]（27.78%）、量表反映性或瞬時(shí)性 TNSS評(píng)分與基線的變化 3項(xiàng)[12，14，16]（16.67%），患兒生存質(zhì)量評(píng)估3項(xiàng)[11，19，22]（16.67%）、救援藥物使用需求量5項(xiàng)[9，15，17，20-21]（27.78%），以及血清IgE水平和炎癥因子變化3項(xiàng)[5-7]（16.67%）、其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)1項(xiàng)[9]（5.56%）等。

3.8 安全性評(píng)價(jià)18項(xiàng)研究中，17項(xiàng)[5-21]（94.44%）對(duì)不良事件/不良反應(yīng)進(jìn)行了描述。其中，3 項(xiàng)[9，11，19]（16.67%）設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，如血、尿常規(guī)，血生化；4項(xiàng)[12，14，16，19]（22.22%）設(shè)計(jì)了生命體征檢查；1項(xiàng)[12]（5.56%）設(shè)計(jì)了耳鼻喉專項(xiàng)檢查。

4 討論

本研究系統(tǒng)檢索了 CNKI、VIP、WF、Pubmed、Cochrane和Web of science等國(guó)內(nèi)外主要醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2020年間兒童變應(yīng)性鼻炎臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，應(yīng)用改良Jadad量表評(píng)分評(píng)估，最終納入了18篇文獻(xiàn)。

歸納分析兒童變應(yīng)性鼻炎臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要素，主要包括：1）無論短期或遠(yuǎn)期治療，臨床定位主要應(yīng)為緩解鼻部癥狀。2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)宜采用隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的方法。因有公認(rèn)有效藥物（如氯雷他定、西替利嗪，丙酸氟替卡松鼻噴霧劑、倍氯米松鼻噴霧劑）[2-3]，也可采用陽(yáng)性藥對(duì)照，但應(yīng)做優(yōu)效性設(shè)計(jì)[5-8]。3）診斷標(biāo)準(zhǔn)建議參照各國(guó)相關(guān)指南，如中國(guó)的《兒童過敏性鼻炎診療－臨床實(shí)踐指南》（2019）[2]；中醫(yī)辨證，建議參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·小兒鼻鼽》《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3，23]。4）納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對(duì)基線患兒病史、過敏原檢測(cè)（皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和血清特異性IgE）陽(yáng)性結(jié)果和變應(yīng)性鼻炎癥狀嚴(yán)重程度作出限定，如SAR患兒至少具備2年病史或以TNSS為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，鼻塞≥2分，TNSS總分≥6分。5）需排除與變應(yīng)性鼻炎相鑒別的疾病、鼻腔器質(zhì)性病變、呼吸道畸形、有鼻腔手術(shù)史、合并支氣管哮喘、實(shí)驗(yàn)室檢查異常以及近期服用可能影響有效性或安全性評(píng)價(jià)藥物的患兒。6）試驗(yàn)流程，導(dǎo)入期一般4～7日，療程2～4周，也可根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)更長(zhǎng)的療程。7）療效評(píng)價(jià)，應(yīng)以變應(yīng)性鼻炎綜合癥狀體征綜合療效，或者變應(yīng)性鼻炎癥狀/疾病嚴(yán)重程度評(píng)分或以其定義的癥狀緩解/控制比例，作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)；優(yōu)先選擇具有量表學(xué)依據(jù)的評(píng)估工具（如TNSS），以量表評(píng)分的周平均分進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于中藥，可增加中醫(yī)證候評(píng)分/療效類指標(biāo)，作為主要或次要指標(biāo)之一。8）安全性評(píng)價(jià)，可采用不良事件/不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征和專項(xiàng)檢查指標(biāo)。

綜上，納入本研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，信息完善，研究結(jié)果涵蓋了兒童變應(yīng)性鼻炎病證結(jié)合類中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的主要技術(shù)要素，具有一定的借鑒價(jià)值，為中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目——《兒童變應(yīng)性鼻炎中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》的制定，提供了文獻(xiàn)依據(jù)。