水蛭在糖尿病心血管疾病中的作用機(jī)制與應(yīng)用*

李曉文，王澤，林蘭

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053）

近年來(lái)隨著糖尿病發(fā)病率的不斷增加，糖尿病心血管疾病也處在不斷上升的階段，其中80%的糖尿病患者可能死于大血管并發(fā)癥。常見(jiàn)的糖尿病心血管疾病并發(fā)癥包括冠心病、心房纖顫、心力衰竭、心源性猝死等。除此之外，還有獨(dú)立于冠心病和高血壓因素之外的糖尿病心肌病變。糖尿病是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，糖尿病患者中心血管疾病的發(fā)病率、患病率及病死率均明顯增加，并且對(duì)于無(wú)冠心病史的糖尿病患者，心血管事件的發(fā)生與冠心病患者相似[1]。因此，積極的防治糖尿病心血管疾病，是降低糖尿病病死率的關(guān)鍵。中醫(yī)藥在防治糖尿病相關(guān)并發(fā)癥方面具有一定優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展闡明了藥物的作用機(jī)制，使中藥的臨床使用更加安全有效。

水蛭（Hirudo nipponica Whitman）是臨床常用的活血藥之一，在糖尿病心血管疾病的治療中十分常用。其主要成分為大分子化合物，主要為蛋白質(zhì)，如水蛭素、肝素、組織胺等。水蛭素為其主要有效成分，是目前已知效用最強(qiáng)的凝血酶抑制劑。此外，還含有糖脂類(lèi)、蝶啶類(lèi)、生物堿、苷類(lèi)、甾體等小分子化合物及豐富的微量元素[2]。《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》載水蛭“味咸，平。主逐惡血，瘀血月閉，破血瘕積聚……水蛭最喜食人之血，而性又遲緩善入，遲緩則生血不傷，善入則堅(jiān)積易破，借其力以攻積久之滯，自有利而無(wú)害也?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，水蛭具有改善血液流變、調(diào)節(jié)代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制炎癥等作用，常應(yīng)用于心腦血管疾病和腫瘤等疾病的治療。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病心血管疾病可隸屬于消渴病并發(fā)“心悸”“怔忡”“胸痹”“真心痛”等范疇?！秱摗け尕赎幉∶}證并治》“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱”，《靈樞·本臟》“心脆則善病消癉熱中”等，均可見(jiàn)到消渴并發(fā)心臟不適的記載。主因消渴日久，氣陰兩虛，痰濁、瘀血痹阻于心脈所致，隨著病情的進(jìn)展，后期又可出現(xiàn)陰陽(yáng)兩虛，以致陽(yáng)虛水泛，陽(yáng)虛血瘀等病變。病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，以心之氣血陰陽(yáng)虛損為本，以痰濁、血瘀內(nèi)停為患[3]。消渴病病程較長(zhǎng)，瘀血這一病理機(jī)制貫穿消渴病的始終，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的基礎(chǔ)，故活血化瘀的治則參與消渴病治療的整個(gè)過(guò)程。

1 水蛭的臨床運(yùn)用

臨床上水蛭可通過(guò)單用、聯(lián)合或復(fù)方等形式應(yīng)用于糖尿病心血管疾病的治療。對(duì)于糖尿病血管病變且無(wú)出血傾向的患者，可每日吞服水蛭粉1～6 g，逐漸改善血瘀狀態(tài)；臨床常聯(lián)合川芎、當(dāng)歸、丹參、黃精、瓜蔞、薤白、黃芪、地龍、土鱉蟲(chóng)、桂枝等用于糖尿病合并冠心病的治療。水蛭也常與西藥聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同治療的效果。石艷剛[4]通過(guò)水蛭精粉聯(lián)合單硝酸異山梨酯片治療冠心病心絞痛，發(fā)現(xiàn)在改善心絞痛癥狀、發(fā)作頻率及心肌缺血方面，優(yōu)于單獨(dú)使用單硝酸異山梨酯片。此外，在一些治療糖尿病心血管疾病的經(jīng)驗(yàn)方和中成藥中水蛭也十分常用。董巧稚等[5]使用經(jīng)驗(yàn)方活血通絡(luò)降脂方（黃芪、丹參、川芎、水蛭、全蝎、蜈蚣、陳皮、山楂、決明子）治療冠心病心絞痛，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用活血通絡(luò)降脂方可以顯著降低患者血清中三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，改善心功能，減少臨床癥狀。李娜等[6]應(yīng)用活血通絡(luò)膠囊（丹參、膽南星、蒲黃、水蛭等），探究其對(duì)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛竇性心率震蕩的影響，發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用活血通絡(luò)膠囊，可以改善心肌缺血，減少竇性心律震蕩，調(diào)節(jié)對(duì)壓力感受器及自主神經(jīng)功能的穩(wěn)定性。劉獻(xiàn)忠[7]探究通心絡(luò)膠囊（人參、水蛭、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣、全蝎、冰片、芍藥等）對(duì)造影確診的冠心病患者心血管臨床事件的影響，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)預(yù)防治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用通心絡(luò)膠囊能夠顯著降低患者治療過(guò)程中心血管臨床事件的發(fā)生率。糖尿病合并心血管疾病在臨床十分常見(jiàn)，水蛭在以上組方中發(fā)揮了一定的治療作用，提高了大家對(duì)水蛭臨床應(yīng)用的認(rèn)識(shí)。

2 水蛭在糖尿病心血管疾病中的作用機(jī)制

糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生影響到大、中、小、微血管，是多種因素綜合作用的結(jié)果[8]，糖尿病時(shí)血小板功能及凝血功能異常，纖溶功能障礙，血小板聚集增加；冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低。同時(shí)，高糖狀態(tài)下可通過(guò)糖基化氧化、蛋白激酶C激活、細(xì)胞因子等過(guò)程對(duì)血管壁等組織造成損害。胰島素抵抗和高糖均可促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生[9]。此外，2型糖尿病普遍存在脂代謝異常，主要表現(xiàn)為T(mén)G和LDL-C升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低的狀態(tài)，直接促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。在代謝紊亂的狀態(tài)下，心肌細(xì)胞往往存在能量代謝異常，離子失衡，結(jié)構(gòu)蛋白改變，小動(dòng)脈及微動(dòng)脈病變引起的心肌缺血、缺氧、氧化應(yīng)激及腎素血管緊張素系統(tǒng)激活等多種機(jī)制的作用，繼而引起心肌營(yíng)養(yǎng)障礙及心肌間質(zhì)纖維化等改變[10]。

水蛭可以通過(guò)多個(gè)方面，多個(gè)靶點(diǎn)在糖尿病心血管疾病中發(fā)揮治療作用，主要包括以下幾個(gè)方面。

2.1 調(diào)節(jié)脂代謝 糖尿病是一種慢性代謝障礙性疾病，常合并多種物質(zhì)的代謝異常。糖尿病患者合并脂代謝異常易導(dǎo)致大血管并發(fā)癥，主要以心血管疾病為主。脂代謝異常是胰島素抵抗的特征性表現(xiàn)之一，血脂紊亂尤其是TC、LDL-C升高，HDL-C降低在動(dòng)脈硬化的進(jìn)程中影響顯著。

研究發(fā)現(xiàn)水蛭可以通過(guò)降低TC、LDL-C，升高HDL-C水平來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝，對(duì)血管起保護(hù)作用；抑制與膽固醇及脂肪酸合成酶有關(guān)的酶脂肪酸合成酶（Fas），?；o酶 A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-2（ACAT-2）、羧甲戊二酸輔酶A還原酶（HMGCR）的表達(dá)及活性來(lái)調(diào)節(jié)血脂及減少脂蛋白的生成，減輕肝臟組織中的脂質(zhì)沉積及大鼠肝臟損傷[11]；并且可以通過(guò)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）表達(dá)、增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase3）的表達(dá)，通過(guò)P38MAPK信號(hào)通路調(diào)控抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡，減少血管內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)浸潤(rùn)及斑塊形成，進(jìn)而減緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程[12]。

2.2 改善血液流變學(xué) 糖尿病患者普遍存在血液流變學(xué)的變化，主要表現(xiàn)為纖維蛋白原升高、血管內(nèi)皮損傷、糖基化血紅蛋白含量增高、紅細(xì)胞變性等導(dǎo)致全血黏度增高，可引起外周血管阻力升高，加重循環(huán)障礙，形成微血栓等，導(dǎo)致組織血液灌注及供氧不足，形成糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的發(fā)病基礎(chǔ)。

水蛭中的水蛭素作為強(qiáng)效抗凝劑，其對(duì)血液流變學(xué)的影響是多方面的。研究發(fā)現(xiàn)，水蛭的抗凝作用主要表現(xiàn)為：它能顯著延長(zhǎng)正常和高凝小鼠的出血時(shí)間（BT）、凝血時(shí)間（CT），以及凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血酶時(shí)間（APTT），同時(shí)顯著降低高凝大鼠全血黏度和血漿黏度[13-14]；運(yùn)用水蛭口服片治療化療性靜脈炎能顯著地改善患者的中醫(yī)癥狀、降低體征積分、延長(zhǎng)APTT、PT的同時(shí)降低D-二聚體（D-Dimer）和血栓素 B2（TXB2）水平，療效確切[15]。

2.3 保護(hù)血管內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮是高糖損害的首要目標(biāo)，是糖尿病患者發(fā)生血管損害的主要病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）可以分泌多種細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)血管的通透性、血液的流通及血管平滑肌細(xì)胞的增殖與代謝等[16]。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的常見(jiàn)的血管活性物質(zhì)包括，具有擴(kuò)張血管效應(yīng)的一氧化氮（NO）和具有收縮血管效應(yīng)的內(nèi)皮素-1（ET-1）等，共同參與血管功能的調(diào)節(jié)。大量研究證實(shí)，糖尿病患者普遍存在NO含量顯著降低，同時(shí)伴有ET-1水平明顯增高，并且內(nèi)皮功能的紊亂程度與糖尿病血管疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[17]。

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[18]，冠心病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用水蛭藥粉，可以減少冠心病支架后主要的不良心血管事件，同時(shí)降低具有收縮血管效應(yīng)的TXB2、ET-1；并且升高具有擴(kuò)張血管效應(yīng)的NO、6-酮-前列腺素 1α（6-keto-PGF1α），改善血管內(nèi)皮功能[19]。

2.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 高糖狀態(tài)下，AGEs的形成修飾了體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使得體內(nèi)蛋白質(zhì)成為自身抗原刺激免疫系統(tǒng)造成損傷。循環(huán)中免疫細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子形成的炎癥狀態(tài)，不僅造成血管內(nèi)皮損傷，還干擾了細(xì)胞的能量代謝，共同參與了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。

心房鈉尿肽（BNP）可以反映心室功能的變化[20]，在評(píng)估陳舊性心肌梗死的預(yù)后時(shí)，它可以作為心室重構(gòu)的重要細(xì)胞因子，判斷心臟功能。臨床研究證實(shí)[21]，在陳舊性心肌梗死的后續(xù)治療中，配合使用小劑量水蛭，可顯著降低血漿中BNP水平，改善心肌代謝，提高心臟功能。組織因子（TF）是體內(nèi)發(fā)揮止血和血栓形成事件重要的啟動(dòng)因子，與心腦血管血栓性疾病、動(dòng)脈硬化、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[22]，水蛭提取液對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子抑制物（TFPI）途徑具有對(duì)抗作用，抑制TF表達(dá)，從而發(fā)揮抗凝、抗血栓作用，可能是其治療心腦血管疾病的作用機(jī)制之一。

2.5 抗纖維化 在高糖狀態(tài)下，膠原蛋白作為廣泛存在于人體結(jié)締組織、各種大小血管及全部基底膜的蛋白質(zhì)容易受到糖化的影響，進(jìn)而影響其代謝和修復(fù)，堆積在組織內(nèi)部，使器官、血管等組織的硬度和厚度增加，從而影響重要器官的生理功能。糖尿病心肌病變時(shí)存在典型的動(dòng)脈血管內(nèi)膜增殖、毛細(xì)血管基底膜增厚、彈力纖維改變、血管周?chē)w維化及動(dòng)脈壁纖維化等。

研究發(fā)現(xiàn)[23]，黃芪、水蛭有效成分及含藥血清通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-2或基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-2（MMP-2/TIMP-2）的動(dòng)態(tài)平衡抑制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，促進(jìn)ECM降解，有利于延緩系膜增生性腎小球腎炎病理的進(jìn)程；此外，有研究證實(shí)水蛭提取液能在體外培養(yǎng)條件下促進(jìn)凝血酶誘導(dǎo)的細(xì)胞微環(huán)境中Ⅳ型膠原的合成，抑制了MMP-2的分泌，改變了細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境，對(duì)新生血管的形成有抑制作用[24]。

2.6 改善心功能 糖尿病患者累及心臟病變時(shí)，常可出現(xiàn)典型的活動(dòng)后胸悶、胸痛等癥狀；同時(shí)伴有心電圖特征性ST段改變，血心肌酶譜的升高，以及明確的影像學(xué)檢查異常。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)[25]，在常規(guī)使用炙甘草湯治療胸痹患者的基礎(chǔ)上加用水蛭，可以顯著減少患者胸悶憋氣、隱痛的癥狀。此外，水蛭、地龍?zhí)崛∫耗軌蛎黠@降低血清磷酸肌酸激酶（CPK）、乳酸脫氫酶（LDH）活性，改善心肌缺血，并且減少血中丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕氧自由基對(duì)心肌的損傷，起到保護(hù)心肌的作用[26]。黃芪與水蛭配伍對(duì)腹主動(dòng)脈縮窄所致慢性心力衰竭（CHF）大鼠具有保護(hù)作用[27]，其中黃芪、水蛭的高、中劑量組，可以顯著降低大鼠心臟質(zhì)量指數(shù)（HMI）、左心質(zhì)量指數(shù)（LVMI），同時(shí)高劑量組中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、AT1受體含量明顯下降，證明黃芪與水蛭配伍可以有效改善大鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活，起到心肌保護(hù)的作用。

3 水蛭的種屬及使用

3.1 醫(yī)用水蛭的種類(lèi) 水蛭的記載最早見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，謂其能“主逐惡血，瘀血，月閉，破血逐瘀，無(wú)子，利水道”。其味咸、苦，性平，入肝經(jīng)，具有較強(qiáng)的破血通經(jīng)，逐瘀消癥的作用。《中華人民共和國(guó)藥典》（2015版）中水蛭的主要品種包括：水蛭、螞蟥（Whitmania nipponica Whitman）或柳葉螞蟥（Whitmania acranulata Whitman）。目前中國(guó)大陸水生吸血螞蝗共6種，水生但不吸血的螞蝗常見(jiàn)的共7種。此外，還有常見(jiàn)的7種陸生吸血螞蝗。不同種類(lèi)的螞蝗因種屬差異，所含化學(xué)成分不盡相同，臨床藥效差異仍需更多的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證[28]。根據(jù)古代文獻(xiàn)記載與現(xiàn)代中藥源考究及臨床藥理研究，一般認(rèn)為現(xiàn)在常用的螞蝗為水生吸血螞蝗，主要包括日本醫(yī)蛭或麗醫(yī)蛭，即本研究所指的醫(yī)用水蛭。

3.2 水蛭的炮制及使用 水蛭可單味或配伍使用，生品因味道、藥效等因素，一般以炮制后入藥，常用的炮制方法主要為酒制、滑石粉燙、砂燙等[29]?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》（2015版）規(guī)定水蛭用法為飲片，為了改善口感，提高藥效，現(xiàn)在臨床用藥包括散劑、片劑、膠囊劑、丸劑等，隨著工藝進(jìn)展，現(xiàn)在還出現(xiàn)超細(xì)粉碎技術(shù)，或者在新工藝炮制后結(jié)合超微粉碎等方法。研究證實(shí)水蛭的超細(xì)粉碎散制劑不僅能提高藥效，而且能降低藥物毒性，較水煎劑更好地發(fā)揮作用[30]。

隨著水蛭藥用范圍的不斷擴(kuò)大，近年來(lái)以水蛭為組方，用來(lái)防治心腦血管疾病的中成藥逐漸增加[31]，如通心絡(luò)膠囊、芪蛭降糖膠囊、脈血康膠囊、復(fù)方丹蛭片、腦血疏口服液、疏血通注射液等，發(fā)揮活血化瘀，逐瘀通經(jīng)等功效。

3.3 水蛭的臨床用量 現(xiàn)行版藥典規(guī)定水蛭用量，入煎劑為1～3 g，入丸散或研末服以0.3～0.5 g為宜。臨床對(duì)于水蛭的用量，因疾病而異，以活血化瘀為主時(shí)，常用1～10 g，用于破血逐瘀時(shí)可適當(dāng)增大劑量（可達(dá)30 g），但應(yīng)根據(jù)配伍和疾病的具體情況進(jìn)行調(diào)整，以發(fā)揮其最大藥效[32]。

3.4 水蛭的使用禁忌 水蛭為動(dòng)物類(lèi)中藥，因其中含有多肽類(lèi)，具有一定的生物活性，可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)[33]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)消化道癥狀，表現(xiàn)為：腹痛、惡心反胃、反酸燒心、便秘、頭暈等，一般與水蛭的腥惡味及用量有關(guān)[34]。對(duì)于部分體質(zhì)偏弱的患者，小劑量長(zhǎng)期服用要警惕活血造成的耗氣傷血，胃腸虛弱患者要注意固護(hù)脾胃。此外，活血唯恐造成出血，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)服用水蛭30 g以上可導(dǎo)致毛細(xì)血管過(guò)度擴(kuò)張、出血或引起吸入性呼吸道過(guò)敏[35]，皮膚出現(xiàn)藥物性蕁麻疹，甚至正常劑量的水蛭也會(huì)造成血小板減少性紫癜[36]。因此，孕婦或有出血傾向的患者應(yīng)慎用或禁服。

水蛭是否具有毒性，歷代說(shuō)法不一?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中未有關(guān)于水蛭有毒的記載，而《名醫(yī)別錄》云其“有毒”，《本草經(jīng)疏》言其“有大毒”。但張仲景在《傷寒論》抵當(dāng)湯中水蛭用量達(dá)到30枚，大黃蟲(chóng)丸中使用水蛭百余枚[37]，經(jīng)折算水蛭30個(gè)，約相當(dāng)于現(xiàn)代劑量49.6 g，水蛭100枚約相當(dāng)于現(xiàn)代152.9 g，亦未提及毒性[38]?？梢?jiàn)，關(guān)于水蛭是否有毒仍需進(jìn)一步探究，使用時(shí)應(yīng)警惕個(gè)體差異，把握臨床適應(yīng)癥，留意藥后反應(yīng)，確保安全用藥。

4 小結(jié)

糖尿病的患病率正在逐年攀升，與糖尿病相關(guān)的致殘、致死人數(shù)也在不斷增加，其中心血管事件為糖尿病致死的主要原因?？茖W(xué)防治糖尿病相關(guān)心血管疾病是降低糖尿病致死率的關(guān)鍵[39]。中藥水蛭具有良好的活血化瘀作用，《本草經(jīng)百種錄》中載“凡人身瘀血方阻，尚有生氣者易治，阻之久，則無(wú)生氣而難治。蓋血既離經(jīng)，與正氣全不相屬，投之輕藥則拒而不納，藥過(guò)峻，又反能傷未敗之血，故治之極難。水蛭最喜食人血，而性又遲緩善入，遲緩則新血不傷；善入則堅(jiān)積易破，借其力以攻積久之滯，自有利而無(wú)害也”，概括了水蛭性善活血但不損正氣的特性，可隨配伍加減用于血瘀虛實(shí)證的治療。糖尿病并發(fā)癥主要以大、小血管病變?yōu)橹鳎钛鲐灤┨悄虿〖捌洳l(fā)癥治療的始終。

水蛭可以調(diào)節(jié)脂代謝，保護(hù)血管；調(diào)整血液流變，降低糖尿病患者的血液黏度，改善血液循環(huán)，改善血管內(nèi)皮功能；還能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌，糾正糖尿病心血管疾病患者慢性炎癥狀態(tài)；還能調(diào)節(jié)膠原蛋白分泌，抗纖維化；恢復(fù)心肌正常代謝，改善心肌缺血，提高心功能，用于糖尿病合并高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、陳舊性心肌梗死、心肌缺血等治療，作用全面確切，并且臨床用藥相對(duì)安全，值得深入挖掘和使用。