益氣活血解毒方聯(lián)合化療對晚期胰腺癌患者的影響*

喬煒超 ，田甜 ，夏青 ，張妞

（1.承德市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，承德 067000；2.承德市第三醫(yī)院護(hù)理部，承德 067000；3.承德市第三醫(yī)院藥劑科，承德 067000）

胰腺癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有起病急、病程快、惡性程度高等特點(diǎn)，是一種患者預(yù)后情況較差的腫瘤疾病[1]。該病的初期癥狀并不明顯，導(dǎo)致許多患者在疾病確診時(shí)已經(jīng)是癌癥晚期[2]，此時(shí)的患者不具備手術(shù)指征，僅能通過放化療的方式盡可能延長患者的生存期[3]。但長期放化療會(huì)對患者機(jī)體造成較大的損傷，多數(shù)患者在治療的過程中表現(xiàn)得不耐受，導(dǎo)致放化療的實(shí)際治療效果受到了很大的影響。近年來，隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中醫(yī)輔助治療被廣泛應(yīng)用到臨床治療的各個(gè)領(lǐng)域之中且獲得了令人滿意的療效[4]。本院選取94例晚期胰腺癌患者展開研究，旨在探討益氣活血解毒方聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的臨床效果，如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將94例2015年2月—2017年5月在承德市第三醫(yī)院接受治療的晚期胰腺癌患者納為本次的研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組47例。觀察組中，男28例，女19 例；年齡 44～76 歲，平均（58.37±8.25）歲；臨床分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期16例；病理分型：胰頭癌23例，胰尾癌10例，胰體癌14例；轉(zhuǎn)移情況：肺轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移23例，骨轉(zhuǎn)移3例，腹腔轉(zhuǎn)移9例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。對照組中，男26例，女21 例；年齡 46～79 歲，平均（59.46±8.53）歲；臨床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期18例；病理分型：胰頭癌22例，胰尾癌12例，胰體癌13例；轉(zhuǎn)移情況：肺轉(zhuǎn)移13例，肝轉(zhuǎn)移21例，骨轉(zhuǎn)移4例，腹腔轉(zhuǎn)移7例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《胰腺癌綜合治療中國專家共識(shí)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者主要癥狀表現(xiàn)包括上腹部不適并放射至腰背部，出現(xiàn)進(jìn)行性消瘦或梗阻性黃疸。經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)手段檢查，確定患者存在胰腺腫瘤病灶，并通過手術(shù)切除的方式將病灶完全剝除。根據(jù)《美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）癌癥分期手冊》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)患者的臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期。

1.3 臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者確診為胰腺癌且臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期。2）均為單器官轉(zhuǎn)移。3）預(yù)期生存期＞3個(gè)月。4）自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他原發(fā)性惡性腫瘤。2）預(yù)期生存期不足3個(gè)月的患者。3）合并嚴(yán)重的心肝腎系統(tǒng)性疾病的患者。

1.4 方法 對照組采用吉西他濱化療聯(lián)合三維適行放療的方式對患者進(jìn)行治療。三維適行放療：首先固定好患者的體位，之后通過CT掃描并利用計(jì)算機(jī)三維立體圖像技術(shù)劃出靶區(qū)。根據(jù)靶體積的大小和形狀特征以及周圍器官情況設(shè)置照射野，采用6 MV X線整體擋鉛技術(shù)照射，1.8 Gy/次，每日1次，每周5次。吉西他濱化療：500 mL生理鹽水+吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104）1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，每周1次。放化療治療從第1周起同步進(jìn)行。2周記為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣活血解毒方對患者進(jìn)行治療，藥物組方：太子參、黃芪、赤芍、丹參、茜草、雞血藤各 30 g，茯苓 15 g，三棱、白術(shù)、甘草各10 g。每日1劑，加適量清水煎煮，取水煎液400 mL，早晚分服。

1.5 觀察指標(biāo) 腫瘤標(biāo)志物水平檢測：采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號CL-6000i）及配套試劑盒對癌胚抗原（CEA）、胰癌胚抗原（POA）及胰腺癌相關(guān)抗原（PCAA）的水平進(jìn)行檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（P75）、酪氨酸激酶（TrkA、TrkB）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、白介素（IL）-2、IL-12、半乳糖凝集素-9（Gal-9）的水平含量。采用流式細(xì)胞儀[貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司，型號CytoFLEX]測定兩組患者免疫球蛋白水平。記錄兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，對不同治療方式的毒副作用進(jìn)行分析評價(jià)。

1.6 療程評估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]將患者的療效分為以下幾種情況：完全緩解（CR）：患者目標(biāo)病灶已完全消失；部分緩解（PR）：患者目標(biāo)病灶直徑下降＞30%；疾病穩(wěn)定（SD）：患者疾病情況相對穩(wěn)定，病灶直徑無明顯變化；疾病進(jìn)展（PD）：患者在原有的病灶基礎(chǔ)上新增病灶。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 兩組患者近期療效通過秩和檢驗(yàn)分析可知觀察組患者近期治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較Tab.1 Comparison of recent treatment effects between two groups 例

2.2 治療前后兩組患者血清CEA、POA、PCAA水平比較 兩組患者在治療前血清CEA、POA、PCAA水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、POA、PCAA水平較治療前均明顯下降（P＜0.05 或 P＜0.01），觀察組血清 CEA、POA、PCAA水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者血清CEA、POA、PCAA水平比較（±s）Tab.2 Comparison of serum CEA，POA and PCAA levels between two groups before and after treatment（±s）

表2 治療前后兩組患者血清CEA、POA、PCAA水平比較（±s）Tab.2 Comparison of serum CEA，POA and PCAA levels between two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間節(jié)點(diǎn) POA（U/mL） PCAA（U/mL）CEA（ng/mL）對照組 47 治療前 47.01±13.17 61.05±23.49 6.18±0.96治療后 36.42±13.08 44.08±22.16 5.66±0.84觀察組 47 治療前 47.38±14.22 60.82±23.68 6.27±1.03治療后 30.63±13.38*#34.02±20.15*#5.02±0.81**#

2.3 兩組患者神經(jīng)浸潤相關(guān)分子含量比較 觀察組 P75、TrkA、TrkB、NGF、BDNF 水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 3。

表3 兩組患者神經(jīng)浸潤相關(guān)分子含量比較（±s）Tab.3 Comparison of molecular contents related to nerve infiltration between two groups（±s）ng/mL

表3 兩組患者神經(jīng)浸潤相關(guān)分子含量比較（±s）Tab.3 Comparison of molecular contents related to nerve infiltration between two groups（±s）ng/mL

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別 例數(shù) NGF TrkA P75 BDNF TrkB對照組 47 11.33±1.49 5.58±0.81 5.92±0.85 17.52±2.03 8.13±0.91觀察組 47 6.38±0.82*2.47±0.33*3.15±0.39*8.31±0.92*4.27±0.56*

2.4 兩組患者細(xì)胞因子水平比較 觀察組細(xì)胞因子 TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-12 水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 4。

表4 兩組患者細(xì)胞因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of cytokine levels between two groups（±s）

表4 兩組患者細(xì)胞因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of cytokine levels between two groups（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

IL-12（pg/mL）對照組 47 9.37±1.02 21.33±2.85 11.39±1.72 4.43±0.56觀察組 47 17.64±2.25*38.77±5.24*25.34±3.38* 9.46±1.02*組別 例數(shù) IL-2（pg/mL）TNF-α（ng/L）IFN-γ（pg/mL）

2.5 兩組患者免疫球蛋白及Gal-9水平比較 觀察組免疫球蛋白水平均明顯高于對照組，Gal-9水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組患者免疫球蛋白及Gal-9水平比較（±s）Tab.5 Comparison of immunoglobulin and Gal-9 levels between two groups（±s）

表5 兩組患者免疫球蛋白及Gal-9水平比較（±s）Tab.5 Comparison of immunoglobulin and Gal-9 levels between two groups（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別 例數(shù) IgA（g/L） IgG（g/L） IgM（g/L） Gal-9（ng/L）對照組 47 1.45±0.35 4.98±0.78 0.52±0.09 17.82±3.36觀察組 47 1.78±0.36* 5.46±0.82* 0.61±0.11*13.42±2.48*

2.6 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 觀察組患者中，上消化道反應(yīng)及腹瀉的發(fā)生率分別為23.40%與4.26%，明顯低于對照組（44.68%，17.02%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者白細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)情況比較Tab.6 Comparison of adverse reactions between two groups 例（%）

3 討論

胰腺癌在疾病的早期并不會(huì)影響到胰腺的正常功能，此時(shí)患者無典型癥狀。只有疾病不斷進(jìn)展，患者出現(xiàn)功能失常時(shí)才會(huì)逐漸出現(xiàn)不適感[8]。這在很大程度上增加了胰腺癌早期診斷的難度，導(dǎo)致多數(shù)患者在確診時(shí)疾病已經(jīng)進(jìn)展到晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，導(dǎo)致絕大多數(shù)胰腺癌患者的預(yù)后情況十分不理想。胰腺癌的常規(guī)治療方法是通過化療藥物殺死部分腫瘤細(xì)胞，但胰腺癌細(xì)胞對于化療藥物并不敏感，使用化療藥物后并不能有效地將胰腺癌細(xì)胞殺滅，而機(jī)體的正常組織細(xì)胞會(huì)受到極大的影響[9]。目前認(rèn)為，胰腺癌需要多學(xué)科的綜合診治，通過病理科、影像科、腫瘤科及中醫(yī)科的共同參與，根據(jù)患者個(gè)人的體征情況、病理分型、臨床分期等來制定相應(yīng)的放化療及中醫(yī)輔助治療手段來有效地控制疾病的進(jìn)程，盡可能延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量[10-11]。

中醫(yī)學(xué)中并沒有關(guān)于胰腺癌的專病論述，但在“積聚”“黃疸”“伏梁”等病證的描述中均有提及[12]。胰腺癌的證候特點(diǎn)主要包括腹中積塊、黃疸、疼痛等[13]，許多中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為胰腺癌的病機(jī)多在于血瘀和毒熱[14-17]?！端貑枴じ怪姓摗分杏涊d伏梁乃“病少腹部盛，上下左右皆有根”。且裹大膿血，不可治。在許多古籍中也記載了胰腺癌病質(zhì)惡劣、難治、預(yù)后差[18]。古方治療胰腺癌的組方各異，但原則上都是化瘀通絡(luò)、健脾益氣。今治胰腺癌以益氣活血解毒方，其中太子參體潤性和、補(bǔ)氣生津，黃芪排膿托毒、補(bǔ)氣固表，茯苓健脾寧心、利水滲濕。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有良好的增強(qiáng)細(xì)胞免疫、護(hù)肝、抗炎、抗衰老的功效[19]；茯苓中的多糖成分能抑制腫瘤細(xì)胞生長，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫、抑制胸腺萎縮[20]。赤芍清熱涼血、散瘀止痛，丹參活血通經(jīng)、祛瘀止痛，茜草涼血活血、祛瘀通經(jīng)，雞血藤祛風(fēng)活血、散筋活絡(luò)，三棱消積止痛、破血行氣，白術(shù)燥濕利水、健脾益氣，甘草調(diào)和諸藥，共奏解毒化瘀、補(bǔ)氣健脾之效。

腫瘤標(biāo)志物具有高特異性及高靈敏性，可以根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的水平情況來判斷患者的腫瘤發(fā)生部位、病灶大小、腫瘤惡性程度及臨床分期等情況，在腫瘤的治療與預(yù)后評估方面都具有重要的參考價(jià)值[21]。胰腺出現(xiàn)癌變時(shí)，大量CEA、POA、PCAA會(huì)進(jìn)入血液，其在血清中的含量會(huì)明顯上調(diào)。CEA是具有胚胎抗原特異性的一種糖蛋白，多用于晚期腫瘤的監(jiān)測，且其在胰腺癌不同分期的表達(dá)水平亦不相同，隨著分期的延后其表達(dá)水平也會(huì)隨之上升；POA是一種常見的腫瘤標(biāo)志物，胰腺癌陽性率為95%，可以作為胰腺癌監(jiān)測的一項(xiàng)觀察指標(biāo)；PCAA主要存在于胰腺癌導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)，在其他正常組織中也能存在。其在胰腺癌的陽性率明顯高于其他腫瘤及健康人群，故也能作為胰腺癌的一項(xiàng)檢測指標(biāo)[22]。周圍神經(jīng)浸潤是晚期胰腺癌的典型特征，BDNF與NGF會(huì)參與癌細(xì)胞向周圍神經(jīng)浸潤的過程，而TrkB、TrkA與P75則分別是它們對應(yīng)的受體，通過觀察神經(jīng)浸潤分子相關(guān)含量也能從側(cè)面反映患者的病情進(jìn)展情況[23]。在胰腺癌的起病與進(jìn)展過程中，免疫逃逸是癌細(xì)胞擴(kuò)增與侵襲的重要步驟，通過增加機(jī)體的免疫應(yīng)答過程有助于有效地殺滅癌細(xì)胞[24]，由CD4細(xì)胞分泌的IL-2與TNF-α以及殺傷細(xì)胞（NK）分泌的IL-12與IFN-γ都能介導(dǎo)免疫應(yīng)答過程。免疫球蛋白是一種具有抗體活性和抗體分子化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的球蛋白，免疫球蛋白降低常見于丙種球蛋白缺乏、惡性腫瘤、免疫抑制的人群。IgA、IgG、IgM均是反映體液免疫的指標(biāo)[25]。其中IgA參與機(jī)體黏膜防御系統(tǒng)，能抑制病毒微生物的附著，從而發(fā)揮免疫屏障作用；IgG主要由脾臟和淋巴結(jié)中的漿細(xì)胞合成，約占血清免疫球蛋白成分的75%，可通過胎盤，一定程度上可預(yù)防新生兒感染；IgM是分子量最大，也是最先產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答的球蛋白，以上均起到激活補(bǔ)體、介導(dǎo)免疫細(xì)胞活性、促進(jìn)細(xì)胞吞噬、抗腫瘤的作用。Gal-9可以促進(jìn)VEGF釋放從而加速腫瘤血管的形成，此外Gal-9可以誘導(dǎo)CD4細(xì)胞凋亡，幫助腫瘤細(xì)胞躲避免疫監(jiān)視。同時(shí)其能夠強(qiáng)化癌細(xì)胞與纖維連接蛋白、膠原蛋白的黏附作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

本次研究表明：觀察組近期療效明顯高于對照組，提示益氣活血解毒方聯(lián)合化療可以有效改善晚期胰腺癌患者病情，提高臨床療效。治療后，觀察組各腫瘤標(biāo)志物及Gal-9水平明顯低于對照組（P＜0.001）；神經(jīng)浸潤相關(guān)分子含量明顯低于對照組（P＜0.001）；細(xì)胞因子及免疫球蛋白水平均明顯高于對照組（P＜0.001）。說明益氣活血解毒方聯(lián)合化療可以有效地延緩患者疾病進(jìn)展，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答過程。觀察組患者上消化道反應(yīng)及腹瀉的發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），但兩組患者在白細(xì)胞減少及血小板減少的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。血小板及白細(xì)胞減少是化療的常見并發(fā)癥，中藥治療并不能有效地改善這一癥狀。但相對于單一的放化療治療，聯(lián)用益氣活血解毒方治療可以有效地降低患者出現(xiàn)上消化道反應(yīng)與腹瀉的發(fā)生率，在一定程度上減小放化療治療的毒副作用。

綜上所述，益氣活血解毒方聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的效果優(yōu)于單獨(dú)的西醫(yī)治療，且效果顯著，值得進(jìn)行臨床推廣。