類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中雷公藤多苷片與甲氨蝶呤的2年藥物存活率分析*

史敏，紀(jì)偉

（1，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029；2，江蘇省中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，南京 210029）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以四肢多關(guān)節(jié)對稱性、侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病情控制不佳時(shí)，容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。雷公藤多苷片（TG）和甲氨蝶呤（MTX）都是目前使用廣泛的慢作用抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。雷公藤多苷片是提取自藥衛(wèi)矛科中雷公藤的一類脂溶性混合物，并對毒性物質(zhì)進(jìn)行了剔除，有“中草藥激素”之稱[2]。雷公藤制劑運(yùn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療有著悠久的歷史，檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方可查及一千余篇雷公藤制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文章，最早可追述至1977年[3]。2014年張烜教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于雷公藤多苷片和甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的前瞻性、隨機(jī)、對照的臨床研究，更說明了活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者單用雷公藤多苷片的療效不亞于單用甲氨蝶呤[4]。亦有多項(xiàng)研究證實(shí)雷公藤多苷片單用與甲氨蝶呤單用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎均能有效降低紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥因子，改善關(guān)節(jié)壓痛與關(guān)節(jié)腫脹，其臨床效果相當(dāng)[5-7]。綜上，可以說雷公藤多苷片用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療有充分的理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)。

本研究通過回顧性研究雷公藤多苷片與甲氨蝶呤在現(xiàn)實(shí)世界中2年藥物存活時(shí)間，比較兩者2年藥物存活率（SOD）、停藥原因及停藥時(shí)間的差別。

1 資料與方法

1.1 資料來源 研究對象均來源于2016年5月—2019年8月就診于江蘇省中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院部的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，從中篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合2010年EULAR/ACR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。2）曾服用過雷公藤多苷片或者甲氨蝶呤的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患有慢性疾病及精神疾患的患者。2）心、肺、肝、腎合并重大疾病的患者。3）哺乳期或妊娠期患者。4）同時(shí)服用雷公藤多苷片及甲氨蝶呤的患者。5）服用雷公藤多苷片或甲氨蝶呤未到2年且未停藥的無法預(yù)知事件結(jié)局的患者。6）患者及家屬對服藥經(jīng)過不詳，無法提取相關(guān)信息的患者。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用Excel 2013將信息整理成數(shù)據(jù)庫，并導(dǎo)入IBM SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)；藥物存活率采用Kaplan-meier生存分析；均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于此次研究為回顧性分析，研究對象的分組可能受到其自身特征的影響，無法控制其混雜因素，因此采用傾向評(píng)分匹配（PSM）中的局部匹配，即計(jì)算雷公藤組與甲氨蝶呤組所有研究對象的傾向評(píng)分，評(píng)分內(nèi)容包括：性別、患病年齡、病程、疾病活動(dòng)度（CDAI）、關(guān)節(jié)情況、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、住院情況及生物制劑使用情況，從甲氨蝶呤組中選取與雷公藤組評(píng)分最為接近的一個(gè)對象作為匹配對象，依次完成雷公藤組里所有對象的個(gè)體匹配[9]，盡可能減少選擇偏倚和混雜偏倚的影響，以達(dá)到事后隨機(jī)化的處理；而為了提高匹配的效率，需設(shè)置兩組之間的評(píng)分差值，只有小于這個(gè)評(píng)分差值才能納入匹配，這個(gè)差值就是卡鉗值[10]，此次研究選用的卡鉗值是 0.02。

1.3 基線資料 觀察組服用雷公藤多苷片（雷公藤組），對照組服用甲氨蝶呤（甲氨蝶呤組），收集兩組患者的性別、患病年齡、病程、入組時(shí)關(guān)節(jié)變形情況、入組時(shí)臨床疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、入組期間是否住院、是否使用生物制劑的基礎(chǔ)信息。其中醫(yī)療費(fèi)用支付方式分為醫(yī)保、自費(fèi)，疾病活動(dòng)度采用CDAI（CDAI=28關(guān)節(jié)壓痛數(shù)+28關(guān)節(jié)腫脹數(shù)+評(píng)價(jià)者對疾病活動(dòng)度的整體評(píng)估+患者對疾病活動(dòng)性的整體評(píng)估）進(jìn)行評(píng)分，分為緩解（≤2.8分）、低度活動(dòng)度（＞2.8分且≤10分）、中度活動(dòng)度（＞10分且≤22分）、高度活動(dòng)度（＞22分）4個(gè)等級(jí)。

初始共收集雷公藤組143例患者，男24例，女119例，甲氨蝶呤組302例患者，男49例，女253例，以患者的性別、患病年齡、病程、CDAI、關(guān)節(jié)情況、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、住院情況及生物制劑使用情況為評(píng)分內(nèi)容，使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件中的傾向評(píng)分匹配，消除組間以上資料的偏差及混雜變量影響后，雷公藤組共143例，甲氨蝶呤組共143例，兩組間基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 雷公藤組與甲氨蝶呤組患者基線資料Tab.1 Baseline data of patients in the tripterygium wilfordii group and methotrexate group

1.4 結(jié)局資料 以停服藥物或者藥物存活時(shí)間達(dá)到2年為事件結(jié)局，記錄兩組患者藥物存活時(shí)間及停藥原因。停藥原因分為好轉(zhuǎn)自行停藥、控制不佳、肝功能受損、血液系統(tǒng)損害、胃腸道不適、停經(jīng)、過敏、繼發(fā)感染。

2 結(jié)果

2.1 影響2年藥物存活率的單因素Kaplan-meier生存分析 雷公藤組與甲氨蝶呤組的2年藥物存活率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P＞0.05）。以性別、入組時(shí)CDAI、入組時(shí)關(guān)節(jié)有無變形、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、入組期間有無住院、是否使用生物制劑為分組變量，運(yùn)用傾向匹配分析進(jìn)行配對，比較不同分組間的2年藥物存活率，得出可能影響雷公藤組與甲氨蝶呤組2年藥物存活率的因素。

雷公藤組內(nèi)，入組時(shí)低CDAI患者2年藥物存活率明顯高于高CDAI患者，見圖1A。甲氨蝶呤組內(nèi)，入組時(shí)低、中CDAI患者2年藥物存活率均高于高CDAI患者，見圖1B、1C。入組期間未住院患者2年藥物存活率亦明顯高于曾住院的患者，見圖1D。兩組內(nèi)，不同性別、付費(fèi)方式、關(guān)節(jié)變形情況、使用生物制劑情況之間的2年藥物存活率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

表2 雷公藤組與甲氨蝶呤組不同因素之間2年藥物存活率的單因素Kaplan-meier生存分析Tab.2 Univariate Kaplan-meier survival analysis of 2-year drug survival rate among different factors in the tripterygium wilfordii group and methotrexate group

圖1 兩組2年藥物存活率Fig.1 2-year drug survival rate of two groups

2.2 停藥原因分析 通過分析雷公藤組與甲氨蝶呤組不同停藥原因的例數(shù)，可以得出：雷公藤組因好轉(zhuǎn)自行停藥的患者例數(shù)多于甲氨蝶呤組，因血液系統(tǒng)受損停藥的例數(shù)少于甲氨蝶呤組，因胃腸道不適停藥的患者雖然也少于甲氨蝶呤組，但P值處于臨界陽性，可能與樣本量偏少有關(guān)；兩組在其他停藥原因方面比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表3。

表3 雷公藤組與甲氨蝶呤組不同停藥原因的比較Tab.3 Comparison of different reasons for withdrawal in the tripterygium wilfordii group and methotrexate group 例

2.3 藥物存活時(shí)間分析 兩組主要停藥原因均為好轉(zhuǎn)自停、控制不佳、肝功能受損、胃腸道不適，具體停藥時(shí)間分布見圖2；比較以上停藥原因的藥物存活時(shí)間，雷公藤組中，因好轉(zhuǎn)停藥的時(shí)間明顯短于甲氨蝶呤組，因控制不佳、肝功能受損、胃腸道不適停藥的時(shí)間明顯長于甲氨蝶呤組，見表4。

表4 雷公藤組與甲氨蝶呤組不同停藥原因的具體藥物存活時(shí)間Tab.4 Specific drug survival time for different reasons of withdrawalin the tripterygium wilfordiigroup and methotrexate group 年

圖2 兩組藥物存活時(shí)間分析Fig.2 Analysis of survival time of two groups

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以全身多關(guān)節(jié)滑膜炎為主要病理表現(xiàn)的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為全身小關(guān)節(jié)對稱性腫痛、功能障礙，甚至致殘。2006年的全國普查顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎仍是女性致殘的首要原因[11]，因此對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的早期積極治療至關(guān)重要[12]。

雷公藤多苷片通過抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及某些白介素增殖，誘導(dǎo)活化淋巴細(xì)胞的凋亡，起到止痛、抗炎及免疫抑制等作用[13-15]，是治療RA的常用藥物。甲氨蝶呤具有良好的抗炎和免疫抑制作用，2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）即提出甲氨蝶呤是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的核心藥物[16]，亦是目前臨床公認(rèn)的錨定藥物[17]。

本研究顯示，在2年藥物存活率方面雷公藤多苷片與甲氨蝶呤在實(shí)際應(yīng)用中的2年藥物存活率比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，兩者入組時(shí)高CDAI患者的2年藥物存活率均偏低，提示對于高CDAI的患者可能需要更多的合并用藥，同時(shí)甲氨蝶呤組中，入組期間曾住院者2年藥物存活率低于未曾住院患者，這可能與住院患者基礎(chǔ)情況較差、病情控制不佳有關(guān)。在停藥原因方面雷公藤組因好轉(zhuǎn)停藥例數(shù)更多，甲氨蝶呤組因血液系統(tǒng)受累停藥例數(shù)更多。在具體藥物存活時(shí)間方面雷公藤組因好轉(zhuǎn)而停藥的時(shí)間明顯比甲氨蝶呤短，可能與雷公藤多苷片起效更快、療效更佳有關(guān)；雷公藤組因控制不佳、肝功能受損、胃腸道不適而停藥的時(shí)間明顯比甲氨蝶呤長，說明患者對雷公藤多苷片的耐受性可能要好于甲氨蝶呤。

此次研究雖然為單中心，病例數(shù)偏少，存在著醫(yī)院使用慢作用抗風(fēng)濕藥方面的潛在傾向，結(jié)論外推受限，但作為一項(xiàng)回顧性分析，其數(shù)據(jù)均來源于臨床實(shí)踐，能有效地代表藥物實(shí)際應(yīng)用情況，并使用傾向評(píng)分匹配盡可能減少混雜因素偏倚，而江蘇省中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科作為江蘇省中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)專科，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎更是其重點(diǎn)病種，也能代表江蘇省類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用雷公藤多苷片及甲氨蝶呤的一些情況，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。