化痰通絡湯聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液對急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)及腦血流灌注的影響

龔翠蘭，楊仁義，傅馨瑩，李俊熙，周德生

化痰通絡湯聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液對急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)及腦血流灌注的影響

龔翠蘭1，楊仁義1，傅馨瑩1，李俊熙1，周德生2

1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

探討化痰通絡湯聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死（ACI）風痰阻絡證的臨床療效，及對側(cè)支循環(huán)和腦血流灌注的影響。采用隨機數(shù)字表法將120例患者分為對照組和聯(lián)合組各60例。2組均進行西醫(yī)常規(guī)治療。對照組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上予丁苯酞氯化鈉注射液，100 mL/次，靜脈滴注，2次/d；聯(lián)合組在對照組基礎上予化痰通絡湯，每日1劑，每日2次，口服。2組均連續(xù)治療14 d。評價2組臨床療效，觀察2組治療前后美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分、Barthel指數(shù)（BI）評分、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分、中醫(yī)癥狀積分及腦血流動力學指標、腦側(cè)支循環(huán)形成情況，檢測外周血血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，監(jiān)測2組安全性指標及不良反應。對照組剔除3例，聯(lián)合組脫落2例。聯(lián)合組總有效率為96.55%（57/58），對照組為85.96%（49/57），聯(lián)合組療效優(yōu)于對照組（＜0.05）。與本組治療前比較，2組治療后BI、MoCA評分升高（＜0.01），NIHSS評分、中醫(yī)癥狀積分降低（＜0.05，＜0.01）；2組治療后比較，聯(lián)合組BI、MoCA評分高于對照組（＜0.01），NIHSS評分、中醫(yī)癥狀積分低于對照組（＜0.01）。與本組治療前比較，2組治療后大腦前、中、后動脈平均血流速度增高（＜0.01）；2組治療后比較，聯(lián)合組上述腦血流動力學指標優(yōu)于對照組（＜0.01）。聯(lián)合組治療后腦側(cè)支循環(huán)形成效果優(yōu)于對照組（＜0.05）。與本組治療前比較，2組治療后VEGF、IGF-1、BDNF水平升高（＜0.01）；2組治療后比較，聯(lián)合組VEGF、IGF-1、BDNF水平高于對照組（＜0.01）。2組均未見不良反應，安全性指標未見明顯異常。在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上，化痰通絡湯聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液可更好地促進ACI風痰阻絡證患者VEGF、IGF-1及BDNF的分泌，促進腦梗死后側(cè)支循環(huán)形成，增加腦血流灌注，從而改善神經(jīng)功能缺損，增強認知功能，提升日常生活能力。

化痰通絡湯；丁苯酞；腦梗死；側(cè)支循環(huán)；血管新生

腦梗死即缺血性腦卒中，是由于腦血流供應障礙而致相應供血區(qū)腦組織缺血缺氧性壞死、軟化，出現(xiàn)猝然昏仆、半身不遂、口角?斜、言語不利等癥狀的疾病，臨床分為超早期、急性期、恢復期和后遺癥期[1]，病死率較高[2]。急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）超早期的治療措施有溶栓、抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、改善腦循環(huán)及神經(jīng)保護等[3]。盡早建立腦側(cè)支循環(huán)、促進血管新生、增加腦血流灌注可有效緩解ACI患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，從而改善預后。丁苯酞可重構(gòu)ACI患者缺血區(qū)微循環(huán)、促腦血管新生、修復神經(jīng)功能缺損癥狀，是臨床治療腦梗死的常用藥[4]。ACI屬中醫(yī)學“中風”范疇，常見中風中經(jīng)絡之風痰阻絡證，治以化痰熄風通絡之法[1]。

基于課題組前期研究成果[5]，在西醫(yī)常規(guī)療法基礎上，筆者采用自擬化痰通絡湯聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療ACI風痰阻絡證患者，觀察臨床療效及對側(cè)支循環(huán)、腦血流灌注指標的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月－2020年9月ACI風痰阻絡證患者120例，其中湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院75例，湖南中醫(yī)藥大學附屬常德醫(yī)院45例。根據(jù)入院時美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）[1]分型結(jié)果分層，采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和聯(lián)合組各60例。對照組剔除3例，聯(lián)合組脫落2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學附屬常德醫(yī)院倫理審查委員會批準（HN-LL-KYSB-2019-003、CDKYLL-2019-0820）。

表1 ACI風痰阻絡證患者一般資料2組比較

項目對照組（57例）聯(lián)合組（58例） 性別[例（%）] 男32（56.14）35（60.34） 女25（43.86）23（39.66） 年齡（歲，±s）62.34±8.7263.28±8.26 病程（d，±s） 9.72±4.58 9.48±5.54 分型[例（%）] 輕度 4（7.02） 3（5.17） 中度41（71.93）42（72.41） 中-重度12（21.05）13（22.41） 合并疾病[例（%）] 心房顫動 9（15.79） 8（13.79） 高血壓病35（61.40）32（55.17） 高脂血癥 8（14.04）11（18.97） 糖尿病13（22.81）12（20.69）

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]及《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》[1]確定急性腦梗死診斷標準。①急性起病，發(fā)病在2周內(nèi)，伴有局灶或全面神經(jīng)功能缺損癥狀；②顱腦CT/MRI排除腦出血；③排除非血管性病因；④癥狀和體征持續(xù)時間≥24 h或時間不限。參考《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》[1]NIHSS評分進行分型：1～4分為輕度，5～15分為中度，16～20分為中-重度。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

參考《中醫(yī)內(nèi)科學》[6]制定風痰阻絡證辨證標準。①急性起?。虎谥靼Y：口角?斜，半身不遂，舌強言蹇，言語不利，猝然昏仆，不省人事；③次癥：頭暈，頭痛，痰多而黏，手足麻木，肌膚不仁，胸悶嘔惡；④舌苔薄白或紫黯、或白膩、或有瘀斑，脈弦澀或滑。急性起病，具備主癥2項以上，或主癥1項、次癥2項，結(jié)合舌脈可明確辨證。

1.3 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②輕度、中度、中-重度ACI患者，即NIHSS評分1～20分；③生命體征平穩(wěn)，可規(guī)范住院14 d；④性別不限，年齡45～75歲，首次發(fā)??；⑤患者或其家屬自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①已接受阿替普酶、尿激酶治療或機械取栓者；②短暫性腦缺血發(fā)作或可逆性神經(jīng)功能缺損者；③由腦腫瘤、腦外傷、先天腦血管畸形等引起者；④伴有嚴重心、肺、肝、腎功能障礙，惡性腫瘤者；⑤合并精神疾病、抑郁、狂躁者；⑥腦梗死合并出血傾向者。

1.5 剔除標準

①納入后發(fā)現(xiàn)不符合診斷標準者；②入組后拒絕接受治療者；③入組后無任何試驗數(shù)據(jù)者。

1.6 脫落標準

①違背本研究治療方案者；②因其他原因需使用對本研究有影響的藥物者；③發(fā)生嚴重不良反應、并發(fā)癥或特殊生理變化者；④未說明具體原因而自行退出研究者。

1.7 治療方法

參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]，給予2組抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、控制血糖、控制血壓等基礎治療。

對照組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批號6182009138，100 mL/瓶），1瓶/次，靜脈滴注，每次滴注時間＞50 min，2次/d，間隔時間＞6 h。

聯(lián)合組在對照組治療基礎上予化痰通絡湯，藥物組成：法半夏9 g，茯苓10 g，白術(shù)9 g，膽南星6 g，制香附9 g，丹參15 g，天麻12 g，天竺黃10 g，三七粉（沖服）3 g，酒大黃6 g。飲片均來源于湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學附屬常德醫(yī)院中藥房，加水500 mL，由中藥房代煎，按先武后文煎藥法熬制成藥液200 mL，每袋100 mL。每次1袋，早晚餐后30 min口服。

2組均連續(xù)治療14 d。

1.8 觀察指標

1.8.1 美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分

于治療前后對2組進行NIHSS評分[1]，包括語言、運動功能、感覺功能、意識、視野、眼外肌運動、共濟運動及忽視等15項內(nèi)容，分值0～42分，分值越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴重。

1.8.2 Barthel指數(shù)

于治療前后對2組進行Barthel指數(shù)（BI）評分[7]。BI評分100分表示患者基本日常生活活動功能良好，不需他人幫助，能夠控制二便，能自己進食、穿衣、床椅轉(zhuǎn)移、洗澡、行走至少1個街區(qū)，可以上下樓；BI評分0分表示功能很差，沒有獨立能力，全部日常生活皆需幫助。分值越高表明自理能力越強。

1.8.3 蒙特利爾認知評估量表評分

于治療前后對2組進行蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分[8]，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領(lǐng)域的11個檢查項目，滿分30分。≥26分為正常，18～25分為輕度認知障礙，10～17分為中度認知障礙，＜10分為重度認知障礙。分值越高表明認知功能越好。

1.8.4 中醫(yī)癥狀評分

于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]對2組進行中醫(yī)癥狀評分。按癥狀的無、輕、中、重，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。各項癥狀評分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.8.5 腦血流動力學指標

于治療前后采用經(jīng)顱彩色多普勒檢測2組大腦前動脈（ACA）、大腦中動脈（MCA）、大腦后動脈（PCA）的平均血流速度（Vm）。

1.8.6 腦側(cè)支循環(huán)形成情況

采用全腦血管數(shù)字減影血管造影評估2組腦側(cè)支循環(huán)情況。根據(jù)側(cè)支循環(huán)開放途徑分級：前后交通動脈側(cè)支循環(huán)形成為1級，前后軟腦膜動脈、眼動脈側(cè)支循環(huán)形成為2級，新生血管形成為3級[10-11]。

1.8.7 血管新生指標

于治療前后ELISA檢測2組外周血血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平，嚴格按照試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，批號分別為JL18341、JL11625、JL11683）說明書進行操作。

1.8.8 不良反應

于治療前后檢測2組血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、胸部X線，記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.9 療效標準

參照文獻[12-13]制定療效標準?；救篘IHSS評分降低率≥90%；顯效：90%＞NIHSS評分降低率≥45%；有效：45%＞NIHSS評分降低率≥18%；無效：NIHSS評分降低率＜18%?？傆行剩?）＝（基本痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率為96.55%（57/58），對照組為85.96%（49/57），聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于對照組（＜0.05）。見表2。

表2 2組ACI風痰阻絡證患者臨床療效比較（例）

組別例數(shù)基本痊愈顯效有效無效總有效率/% 對照組57172111885.96 聯(lián)合組582426 7196.55

2.2 2組治療前后各項評分比較

與本組治療前比較，2組治療后BI、MoCA評分明顯升高（＜0.01），NIHSS評分、中醫(yī)癥狀積分明顯降低（＜0.05，＜0.01）；2組治療后比較，聯(lián)合組BI、MoCA評分高于對照組（＜0.01），NIHSS評分、中醫(yī)癥狀積分低于對照組（＜0.01）。見表3。

表3 2組ACI風痰阻絡證患者治療前后NIHSS評分、BI評分、MoCA評分及中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**＜0.01，*＜0.05；與對照組治療后比較，##＜0.01

2.3 2組治療前后腦血流動力學指標比較

與本組治療前比較，2組治療后ACA、MCA、PCA的Vm增高（＜0.01）；2組治療后比較，聯(lián)合組大腦動脈的Vm高于對照組（＜0.01）。見表4。

表4 2組ACI風痰阻絡證患者治療前后大腦動脈Vm比較（±s，cm/s）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對照組治療后比較，##＜0.01

2.4 2組治療前后腦側(cè)支循環(huán)形成情況比較

對照組治療后2、3級腦側(cè)支循環(huán)形成均為22.81%，聯(lián)合組2級腦側(cè)支循環(huán)形成占27.59%，3級腦側(cè)支循環(huán)形成占39.66%（＜0.01），聯(lián)合組效果優(yōu)于對照組（＜0.05）。見表5。

2.5 2組治療前后血管新生指標比較

與本組治療前比較，2組治療后VEGF、IGF-1、BDNF水平增高（＜0.01）；2組治療后比較，聯(lián)合組VEGF、IGF-1、BDNF水平高于對照組（＜0.01）。見表6。

表5 2組ACI風痰阻絡證患者治療前后腦側(cè)支循環(huán)形成比較[例（%）]

組別時間例數(shù)0級1級2級3級 對照組治療前5722（38.60）27（47.37） 8（14.04） 0（0.00） 治療后5710（17.54）21（36.84）13（22.81）13（22.81） 聯(lián)合組治療前5823（39.66）26（44.83） 9（15.52） 0（0.00） 治療后58 2（3.45）17（29.31）16（27.59）23（39.66）**#

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對照組治療后比較，#＜0.05

表6 2組ACI風痰阻絡證患者治療前后VEGF、IGF-1、BDNF水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對照組治療后比較，##＜0.01

2.6 2組安全性評價

2組治療后均未見不良反應，血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血常規(guī)、心電圖、肝腎功能、電解質(zhì)、胸部X線等檢查結(jié)果未見明顯異常。

3 討論

中醫(yī)學認為，缺血性中風多發(fā)于中老年，病位在腦，病機多與臟腑陰陽平衡失調(diào)、氣血逆亂、腦絡阻滯有關(guān)，其發(fā)病根源在于津液不化而生痰，痰濕凝聚于脈道，氣血不暢，血液停滯，久而化瘀，痰濁、瘀血互結(jié)而阻塞脈絡，共同凝聚于機體五臟六腑，使臟腑機能及氣血津液代謝紊亂，痰瘀隨內(nèi)生風邪上行，犯于腦絡，腦失所養(yǎng)，清竅失利，發(fā)為中風，與現(xiàn)代醫(yī)學腦梗死機制相契合?；低ńj湯方中法半夏燥濕化痰，制香附理氣和中，二者共為君藥，增強燥濕化痰之力，體現(xiàn)治痰先理氣、氣順則痰消之意；膽南星、天竺黃清熱化痰，既助法半夏化痰，又可熄風定驚，酒大黃通腑泄熱、涼血逐瘀，使腑氣暢通而痰火得以清化，丹參、三七粉行氣、活血化瘀，共為臣藥；天麻熄風定眩，為佐藥；白術(shù)、茯苓健脾利濕，健脾以杜生痰之源，利濕以助化痰之力，為使藥。綜合全方，溫涼兼進，共奏化痰祛瘀、熄風通絡之功。研究顯示，法半夏可鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳、祛痰、降脂，天麻可鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、增加血流量，川芎能擴張冠狀動脈、增加血流量及抗血栓[14]。

研究表明，丁苯酞氯化鈉注射液能改善ACI患者腦缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)及微循環(huán)，促腦梗死后血管新生，增加腦血管灌注，改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀和生活能力[15]。本病病因機制較復雜，單一治療措施療效欠佳，中西醫(yī)結(jié)合在一定程度上能提高療效、降低不良反應[16]。本研究采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療，顯示出化痰通絡湯聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療ACI的臨床療效和改善神經(jīng)功能療效顯著。

血管新生是腦梗死后側(cè)支循環(huán)形成的基礎，VEGF是血管新生關(guān)鍵的正向調(diào)控因子，能誘導血管內(nèi)皮細胞（ECs）增殖、遷移、分化，同時能與受體結(jié)合，激活ECs酪氨酸激酶活性，介導下游PI3K-Akt、MAPK-ERK等通路，促進腦梗死后血管新生[17]。IGF-1在血管系統(tǒng)中能促進ECs和血管平滑肌細胞轉(zhuǎn)化和有絲分裂，也可激活PI3K-Akt途徑，上調(diào)VEGF的表達，協(xié)同其他誘導因子共同促腦梗死后血管新生[18]。BDNF是由ECs分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族蛋白，與TrkB特異性結(jié)合后，在腦梗死后發(fā)揮血管新生、神經(jīng)再生和神經(jīng)保護等重要作用[19]。王世彬等[20]研究顯示，化痰通絡湯能改善ACI患者神經(jīng)功能缺損癥狀，其作用機制可能與上調(diào)VEGF與血管緊張素-2作用有關(guān)。陳永華等[21]研究發(fā)現(xiàn)，基于化痰通絡法自擬的化痰通絡方（黃芎抗栓膠囊）聯(lián)合丁苯酞能明顯降低內(nèi)皮素-1水平，升高VEGF水平，改善ACI患者神經(jīng)功能缺損。

本研究顯示，聯(lián)合組治療后腦側(cè)支循環(huán)形成效果明顯優(yōu)于對照組，大腦動脈Vm均增高，尤其是2、3級側(cè)支循環(huán)形成增多；聯(lián)合組治療后VEGF、IGF-1、BDNF水平明顯高于對照組（＜0.01），表明聯(lián)合組療效較對照組更優(yōu)，其作用機制可能是上調(diào)VEGF、IGF-1、BDNF等血管新生指標的表達，從而促進腦血管新生及2、3級側(cè)支循環(huán)形成，有效增加腦血流灌注，進而改善神經(jīng)功能缺損，增強認知功能，提高日常生活能力。

綜上所述，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上，化痰通絡湯聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液可更好地促進ACI風痰阻絡證患者血管新生相關(guān)因子的分泌，促進腦梗死后側(cè)支循環(huán)形成，增加腦血流灌注，從而改善神經(jīng)功能缺損，增強認知功能，提升日常生活能力，且無明顯不良反應。

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Effects ofDecoction Combined with Butylphthalide Sodium Chloride Injection on Collateral Circulation and Cerebral Blood Perfusion in Patients with Acute Cerebral Infarction

GONG Cuilan1, YANG Renyi1, FU Xinying1, LI Junxi1, ZHOU Desheng2

To investigate the clinical efficacy ofDecoction combined with butylphthalide in the treatment of patients with acute cerebral infarction (ACI) with wind-phlegm blockage syndrome and its effects on collateral circulation and cerebral blood perfusion.Totally 120 patients were divided into control group and combination group according to random number table method, with 60 cases in each group. Both groups received routine Western therapy. The control group was given butylphthalide sodium chloride injection, 100 mL/time, intravenous drip, twice per day, on the basis of routine Western medicine treatment; combination group was treated withDecoction on the basis of the treatment of the control group, one dosage per day, twice a day, orally. The treatment for both groups lasted for 14 weeks. Clinical efficacy of both groups was evaluated. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score, Barthel Index (BI) score, Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) score, TCM symptom score and cerebral hemodynamic indicators, cerebral collateral circulation formation of both groups before and after treatment were observed. The levels of peripheral blood vascular endothelial growth factor (VEGF), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were detected. The safety indicators and adverse reactions of the two groups were monitored.3 cases in the control group were eliminated and 2 cases in the combination group were dropped. The total effective rate of the combination group was 96.55% (57/58), and the control group was 85.96% (49/57). The combination group had better efficacy than the control group (<0.05). Compared with before treatment, BI and MoCA scores increased after treatment in the two groups (<0.01), and NIHSS scores and TCM symptom scores decreased (<0.05,<0.01). After treatment, the BI and MoCA scores of the combination group were higher than those of the control group (<0.01), and the NIHSS score and TCM symptom score were lower than those of the control group (<0.01). Compared with before treatment, the average blood flow velocity of the anterior cerebral artery, middle cerebral artery, and posterior cerebral artery in the two groups increased (<0.01); after treatment, the above-mentioned cerebral hemodynamic indexes of the combination group were better than those of the control group (<0.01). The effect of cerebral collateral circulation formation after treatment in the combination group was better than that in the control group (<0.05). Compared with before treatment, the level of VEGF, IGF-1 and BDNF increased after treatment in the two groups (<0.01); after treatment, the level of VEGF, IGF-1 and BDNF in the combination group were higher than those in the control group (<0.01). There were no adverse reactions in the two groups, and no obvious abnormalities in safety indicators.On the basis of routine Western medicine treatment,Decoction combined with butylphthalide sodium chloride injection can better promote the secretion of VEGF, IGF-1 and BDNF in patients with ACI of phlegm blocking collateral syndrome, promote the formation of collateral circulation after cerebral infarction, and increase cerebral blood perfusion, thereby improving neurological deficits, enhancing cognitive function, and enhancing the ability of daily living.

Decoction; butylphthalide; cerebral infarction; collateral circulation; angiogenesis

R277.733.3

A

1005-5304(2021)06-0094-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202101103

國家自然科學基金（81874463）；湖南省重點研發(fā)計劃（2020SK2092）；湖南省中醫(yī)藥管理局資助項目（2020046、2020038）；湖南省衛(wèi)健委項目（202103071190）；湖南省教育廳項目（20C1405）

周德生，E-mail：zds1101@foxmail.com

（2021-01-07）

（2021-02-02；編輯：季巍巍）