卵巢儲(chǔ)備功能下降中醫(yī)證型特點(diǎn)及用藥規(guī)律文獻(xiàn)挖掘研究

劉柳青，劉雁峰，王悅竹，鄭涵予

卵巢儲(chǔ)備功能下降中醫(yī)證型特點(diǎn)及用藥規(guī)律文獻(xiàn)挖掘研究

劉柳青，劉雁峰，王悅竹，鄭涵予

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700

基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探析卵巢儲(chǔ)備功能下降的中醫(yī)證型特點(diǎn)及用藥規(guī)律，歸納卵巢儲(chǔ)備功能下降的證型、病機(jī)特點(diǎn)及用藥思路。檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）自建庫(kù)至2020年3月中醫(yī)藥治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的研究，提取基本信息建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類(lèi)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。納入文獻(xiàn)131篇，其中123篇報(bào)告了中醫(yī)證型，77篇報(bào)告了中藥處方。常見(jiàn)證型有腎虛肝郁證、腎陰虛證、腎虛證、腎虛血瘀證；高頻藥物有菟絲子、當(dāng)歸、熟地黃、白芍、枸杞子、山萸肉等，藥性多溫、平，藥味多甘，多歸肝、腎經(jīng)；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到12條二項(xiàng)關(guān)聯(lián)，17條三項(xiàng)關(guān)聯(lián)；聚類(lèi)分析得到3個(gè)藥物組合；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到20個(gè)藥物構(gòu)成的核心藥物群，具有滋補(bǔ)精血、溫通腎氣、柔肝養(yǎng)肝、疏肝解郁、益氣健脾、活血化瘀等功效。卵巢儲(chǔ)備功能下降的中醫(yī)證型以腎虛肝郁、腎陰虛、腎虛為多，病機(jī)以腎之精、氣、陰、陽(yáng)虛損為基礎(chǔ)，常兼肝郁、血瘀，治療以溫補(bǔ)腎精肝血為主，兼顧調(diào)節(jié)氣機(jī)與血行。

卵巢儲(chǔ)備功能下降；中醫(yī)藥；證型；用藥規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘

卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指月經(jīng)尚規(guī)律的育齡期女性有著與同齡人相比更低的卵巢刺激反應(yīng)和生育能力，表現(xiàn)為卵泡數(shù)量下降、卵泡質(zhì)量下降，是卵巢功能下降的早期階段[1]。DOR的概念于1987年被提出[2]，并隨著輔助生殖技術(shù)的興起、發(fā)展而逐漸受到重視。本病與生殖結(jié)局關(guān)系密切，其本質(zhì)是生育能力下降，表現(xiàn)為妊娠率下降、流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[3]、初次體外受精/卵胞漿內(nèi)單精注射活產(chǎn)率降低等[4]。因此，改善DOR患者卵巢儲(chǔ)備，進(jìn)而改善生育結(jié)局，是當(dāng)今生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究搜集中醫(yī)藥治療DOR相關(guān)文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)中醫(yī)證型，挖掘用藥規(guī)律，歸納本病的中醫(yī)病證及用藥特點(diǎn)，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普網(wǎng)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）自建庫(kù)至2020年3月的中醫(yī)藥治療DOR臨床研究文獻(xiàn)。以萬(wàn)方數(shù)據(jù)為例，檢索式如下。主題：（“中醫(yī)”or“中藥”or“中醫(yī)藥”or“草藥”or“中草藥”）*主題：（“DOR”or“卵巢儲(chǔ)備功能下降”or“卵巢儲(chǔ)備功能減退”or“卵巢儲(chǔ)備功能不良”or“卵巢功能下降”or“卵巢功能減退”or“卵巢功能不良”or“卵巢儲(chǔ)備下降”or“卵巢儲(chǔ)備減退”or“卵巢儲(chǔ)備不良”）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2011年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)[5]中對(duì)于卵巢儲(chǔ)備測(cè)試的規(guī)定及臨床研究中較為公認(rèn)的檢測(cè)方法[6]擬定：年齡18～40歲；卵巢儲(chǔ)備測(cè)試結(jié)果異常：基礎(chǔ)卵泡刺激素10～40 IU/L，或基礎(chǔ)卵泡刺激素/黃體生成素≥2，或竇卵泡數(shù)＜5～7個(gè)，或抗苗勒管激素＜0.5～1.1 ng/mL；②診斷標(biāo)準(zhǔn)涉及中醫(yī)證型，或設(shè)有單純使用中藥的治療組；③單純中藥組納入患者≥20例。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①納入患者伴有子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、子宮肌瘤、卵巢囊腫等婦科疾病或患有多囊卵巢綜合征、完全性雄激素不敏感綜合征、Asherman綜合征、甲狀腺功能異常等影響生殖的內(nèi)分泌疾病；②單純中藥組使用中成藥且診斷標(biāo)準(zhǔn)不涉及中醫(yī)證型的文獻(xiàn)；③關(guān)鍵信息報(bào)告不完整，如納入患者涉及多個(gè)中醫(yī)證型時(shí)未分別報(bào)告相應(yīng)樣本量、單純中藥組處方藥物組成不完整等；④重復(fù)文獻(xiàn)或重復(fù)研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選

利用NoteExpress3.2.0.7103查重與排重。閱讀摘要，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，排除與中醫(yī)藥治療DOR無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀全文進(jìn)行二次篩選。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]、《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]及《中醫(yī)婦科常見(jiàn)病診療指南》[9]對(duì)納入文獻(xiàn)提及的中醫(yī)證型進(jìn)行規(guī)范化處理，如“腎虛肝郁證”“肝郁腎虛證”統(tǒng)一為“腎虛肝郁證”，“脾腎虛弱，沖任不足證”“脾腎兩虛證”統(tǒng)一為“脾腎虧虛證”。參考《中藥學(xué)》[10]、2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》[11]對(duì)中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范，如“川斷”改為“續(xù)斷”，“仙靈脾”改為“淫羊藿”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析

①采用Excel2016統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)數(shù)量、研究樣本量、中醫(yī)證型、用藥頻次，并根據(jù)四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行分類(lèi)。②采用SPSS Clementine Client 11.1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，用Apriori算法建模，設(shè)定最小支持度、最小置信度，篩選出符合設(shè)定閾值且提升度＞1的規(guī)則（即強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則），獲得潛在藥物配伍；③使用SPSS statistics 21.0進(jìn)行高頻藥物聚類(lèi)分析，采用系統(tǒng)聚類(lèi)法，繪制樹(shù)形圖展示聚類(lèi)過(guò)程，選取合適的部位作為截面，實(shí)現(xiàn)高頻藥物分類(lèi)，挖掘分類(lèi)組合規(guī)律；④使用Liquorice 1.0軟件，根據(jù)J Pittman提出的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法[12]，設(shè)置最大顯示邊數(shù)為100，獲得核心藥物群，繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

檢索得到文獻(xiàn)1944篇，經(jīng)篩選后最終納入131篇，全部為中文文獻(xiàn)。其中，報(bào)告中醫(yī)證型的123篇，報(bào)告中藥治療的77篇。具體檢索及篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)

2.2.1 中醫(yī)證型分布

123篇涉及中醫(yī)證型的文獻(xiàn)共報(bào)告證型16個(gè)。報(bào)告較多的是腎虛肝郁證、腎陰虛證、腎虛證、腎虛血瘀證，具體見(jiàn)表1。

表1 123篇DOR文獻(xiàn)中醫(yī)證型分布

證型文獻(xiàn)數(shù)構(gòu)成比/% 證型文獻(xiàn)數(shù)構(gòu)成比/% 腎虛肝郁3125.20 腎陽(yáng)虛21.63 腎陰虛2318.70 腎虛肝郁血虛21.63 腎虛2217.89 腎氣虛21.63 腎虛血瘀1814.63 腎虛夾濕10.81 脾腎兩虛 6 4.88 陰陽(yáng)兩虛10.81 肝腎虧虛 5 4.07 腎虛痰瘀10.81 腎虛血虧 4 3.25 血海虛寒10.81 心腎不交 3 2.44 腎虛血虧血瘀10.81

2.2.2 各中醫(yī)證型納入患者數(shù)量

123篇涉及證型的文獻(xiàn)共包含患者7841例，腎虛肝郁證、腎虛證、腎陰虛證、腎虛血瘀證患者比例均超過(guò)10.00%。詳見(jiàn)表2。

表2 123篇DOR文獻(xiàn)各證型患者數(shù)量分布

證型例數(shù)構(gòu)成比/% 證型例數(shù)構(gòu)成比/% 腎虛肝郁173922.18 腎陽(yáng)虛1541.96 腎虛173522.13 腎虛夾濕1361.73 腎陰虛128616.40 腎虛肝郁血虛1331.70 腎虛血瘀115214.69 腎氣虛1281.63 脾腎兩虛 342 4.36 陰陽(yáng)兩虛 720.92 腎虛血虧 290 3.70 腎虛痰瘀 700.89 肝腎虧虛 254 3.24 血海虛寒 620.79 心腎不交 228 2.91 腎虛血虧血瘀 600.77

2.3 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

2.3.1 藥物數(shù)量及頻次

本研究77篇文獻(xiàn)報(bào)告完整處方77張，涉及藥物127味，藥物總頻次為918次。其中頻次最高為菟絲子（63次），其次為當(dāng)歸、熟地黃、白芍、枸杞子、山萸肉等。高頻藥物（頻率≥25.00%）見(jiàn)表3。

表3 77篇DOR文獻(xiàn)高頻藥物

藥物頻次頻率/% 藥物頻次頻率/% 菟絲子6381.82 山藥2735.06 當(dāng)歸5875.32 丹參2735.06 熟地黃5875.32 淫羊藿2633.77 白芍4153.25 川芎2532.47 枸杞子3849.35 黨參2329.87 山萸肉3140.26 柴胡2025.97

2.3.2 藥物藥性特點(diǎn)

所用藥物以溫性最多（42.81%），其次為平性、寒性。在高頻藥物（頻率≥25.00%）中，藥物藥性的分布亦呈現(xiàn)類(lèi)似趨勢(shì)，且溫性、平性藥物出現(xiàn)頻率更高。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 77篇DOR文獻(xiàn)中藥藥性分布

藥性高頻藥物 全部藥物 味數(shù)頻次頻率/% 味數(shù)頻次頻率/% 溫5198 45.31 47393 42.81 平4151 34.55 32266 28.98 寒3 88 20.14 39222 24.18 涼0 0 0 5 29 3.16 熱0 0 0 4 8 0.87

2.3.3 藥物藥味特點(diǎn)

從涉及藥物數(shù)量看，甘味藥物最多，其次為苦味、辛味；但從使用頻次看，甘味、辛味出現(xiàn)較多。在高頻藥物（頻率≥25.00%）中，使用頻次從高到低依次為甘味、辛味、苦味。詳見(jiàn)表5。

表5 77篇DOR文獻(xiàn)中藥藥味分布

藥味高頻藥物 全部藥物 味數(shù)頻次 味數(shù)頻次 甘（淡）7293 80665 辛5192 36620 苦3 88 54292 酸（澀）2 72 18169 咸0 0 18 78

2.3.4 藥物歸經(jīng)特點(diǎn)

所用藥物中，歸肝經(jīng)的藥物數(shù)和使用頻次最多，其次為歸腎經(jīng)、脾經(jīng)的藥物。在高頻藥物（頻率≥25.00%）中，亦是歸屬肝、腎、脾經(jīng)藥物較多。藥物歸經(jīng)情況見(jiàn)表6。

表6 77篇DOR文獻(xiàn)中藥歸經(jīng)分布

歸經(jīng)高頻藥物 全部藥物 味數(shù)頻次 味數(shù)頻次 肝10387 74690 腎 6243 65548 脾 5212 48360 心 2 85 32232 肺 3 70 40222 胃 0 0 29 89 膽 2 45 7 59 心包 1 25 4 38 大腸 0 0 9 24 膀胱 0 0 6 24 三焦 0 0 217 小腸 0 0 5 8

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Clementine Client 11.1對(duì)高頻藥物（頻率≥25.00%）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為25.00%，最小置信度為85.00%，得到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則12條（見(jiàn)表7），三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則17條（見(jiàn)表8）。

表7 治療DOR高頻藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥25%，置信度≥85%）

后項(xiàng)前項(xiàng)支持 度/%置信 度/%提升 度 后項(xiàng)前項(xiàng)支持 度/%置信 度/%提升 度 當(dāng)歸川芎32.4796.001.27 熟地黃山藥35.0688.891.18 白芍柴胡25.9795.001.78 熟地黃山萸肉40.2687.101.16 當(dāng)歸淫羊藿33.7792.311.23 熟地黃黨參29.8786.961.15 菟絲子川芎32.4792.001.12 菟絲子枸杞子49.3586.841.06 熟地黃柴胡25.9790.001.19 當(dāng)歸丹參35.0685.191.13 菟絲子丹參35.0688.891.09 菟絲子柴胡25.9785.001.04

表8 治療DOR高頻藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥25%，置信度≥85%）

后項(xiàng)前項(xiàng)支持度/%置信度/%提升度 后項(xiàng)前項(xiàng)支持度/%置信度/%提升度 后項(xiàng)前項(xiàng)支持度/%置信度/%提升度 當(dāng)歸川芎-菟絲子29.8795.651.27 當(dāng)歸丹參-熟地黃27.2790.481.20 熟地黃山藥-當(dāng)歸28.5786.361.15 當(dāng)歸淫羊藿-菟絲子28.5795.451.27 當(dāng)歸黨參-熟地黃25.9790.001.19 熟地黃山萸肉-當(dāng)歸28.5786.361.15 當(dāng)歸川芎-熟地黃27.2795.241.26 菟絲子枸杞子-熟地黃36.3689.291.09 菟絲子丹參-熟地黃27.2785.711.05 菟絲子丹參-當(dāng)歸29.8791.301.12 菟絲子枸杞子-當(dāng)歸33.7788.461.08 菟絲子熟地黃-當(dāng)歸62.3485.421.04 熟地黃山藥-菟絲子28.5790.911.21 熟地黃山萸肉-菟絲子32.4788.001.17 白芍黨參-熟地黃25.9785.001.60 菟絲子川芎-熟地黃27.2790.481.11 當(dāng)歸白芍-熟地黃42.8687.881.17

2.5 高頻藥物聚類(lèi)分析

運(yùn)用SPSS statistics 21.0對(duì)12味高頻藥物（頻率≥25.00%）進(jìn)行聚類(lèi)分析，見(jiàn)圖2。當(dāng)高頻藥物聚為3類(lèi)時(shí)符合醫(yī)理，可按功效分為溫腎調(diào)肝組、滋陰填精組、養(yǎng)血填精組。按功效對(duì)藥物進(jìn)行組合、分類(lèi)的具體情況見(jiàn)表9。

圖2 治療DOR高頻藥物聚類(lèi)分析樹(shù)形圖

表9 治療DOR高頻藥物聚類(lèi)結(jié)果

分組藥物功效 C1淫羊藿，川芎，丹參，白芍，柴胡，黨參溫養(yǎng)腎氣，調(diào)肝理氣 C2山萸肉，山藥，枸杞子滋陰填精 C3當(dāng)歸，熟地黃，菟絲子養(yǎng)血填精

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲得核心藥物群，詳見(jiàn)圖3。圓點(diǎn)大小代表藥物重要程度，圓點(diǎn)間連線代表藥物配伍關(guān)系。藥物功效分析見(jiàn)表10。

圖3 治療DOR藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

表10 治療DOR核心處方藥物功效分類(lèi)

分組功效藥物 1填補(bǔ)精血菟絲子，熟地黃，枸杞子，女貞子，山萸肉 2溫通腎氣淫羊藿，巴戟天，杜仲，續(xù)斷 3養(yǎng)肝柔肝當(dāng)歸，白芍 4疏肝解郁香附，柴胡 5健脾益氣白術(shù)，茯苓，黨參，甘草，山藥 6活血化瘀當(dāng)歸，川芎，丹參

3 討論

3.1 病機(jī)以腎虛為基礎(chǔ)，與肝郁、血瘀關(guān)系密切

根據(jù)證型統(tǒng)計(jì)結(jié)果，文獻(xiàn)報(bào)道證型既有可統(tǒng)稱(chēng)為腎虛證的腎虛、腎陰虛、腎氣虛、腎陽(yáng)虛諸證，也有多個(gè)與腎虛相關(guān)的兼夾證。文獻(xiàn)數(shù)量和患者數(shù)量均顯示出腎虛的重要地位及研究者對(duì)腎虛的重視。

腎為先天之本，藏先天之精，主司生殖。腎之陰、陽(yáng)、精、氣的虧虛，均可影響沖任、胞宮的正常功能，造成生殖能力下降，表現(xiàn)為月經(jīng)、孕產(chǎn)異常。依據(jù)中醫(yī)理論中腎在五臟的地位及其與他臟的關(guān)系，腎虛亦會(huì)影響肝、脾、心等臟的功能，使病機(jī)演變和臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜。如腎精不足，精不化血，則肝血虛、肝腎不足；肝血不足，肝體失養(yǎng)，則疏泄失常，肝氣失于條達(dá)而郁結(jié)；腎陽(yáng)不足，則脾陽(yáng)亦失溫煦，出現(xiàn)脾腎虧虛，化源不足；若腎陰不足，腎水不能上濟(jì)心火，則心腎不交。而腎陽(yáng)虛可引起血脈失于溫運(yùn)，腎精虛可導(dǎo)致精虧血少，二者均可造成血脈瘀阻；腎氣虛則氣化失司，水停濕聚，痰濁內(nèi)生。由此可見(jiàn)，腎虛為本病的基礎(chǔ)病機(jī)，由腎虛可演變出多種虛實(shí)夾雜的復(fù)雜病機(jī)。

就單一證型而言，腎虛肝郁證為本研究中出現(xiàn)頻率最高的證型，提示肝郁為本病重要病機(jī)。婦人“以肝為先天，陰性凝結(jié)，易于怫郁”，平素心思細(xì)膩，常見(jiàn)情志郁結(jié)；又因經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳數(shù)傷于血，陰常不足而陽(yáng)常有余，故有“有余于氣，不足于血”的特點(diǎn)?，F(xiàn)代女性易受到各種社會(huì)心理因素刺激，易情志不舒、肝氣郁結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，DOR患者常伴消極情緒、焦慮抑郁情緒[13-14]，表明這類(lèi)患者常有肝郁表現(xiàn)。肝氣郁結(jié)，失于疏泄，可致沖任氣機(jī)不暢；“氣為血之帥”，氣滯甚可致血瘀。若兼腎虛，則精不化血，肝血亦虧，肝體不足則肝用失常，更加重疏泄失職。肝郁氣滯最終造成沖任瘀阻，繼而胞宮藏瀉失司，造成月經(jīng)及孕產(chǎn)的異常。

此外，腎虛血瘀證占比較大，反映了血瘀在本病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要作用。女性以血為本，其經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳均以血為用，肝、沖脈、胞宮俱稱(chēng)“血?！鼻遗c女性生殖功能密切相關(guān)，可見(jiàn)，營(yíng)血充盛及流通對(duì)維持女性正常生殖功能有重要意義。素性抑郁，恚怒傷肝，肝氣郁結(jié)日久，“郁則氣滯血亦滯”，或久坐辦公，缺乏運(yùn)動(dòng)，可致全身氣機(jī)不暢，氣滯而血瘀；又如攝生不慎，經(jīng)期、產(chǎn)后外受寒邪，或陽(yáng)氣素虛，寒從內(nèi)生，可致寒邪客于沖任、胞宮，寒凝而血瘀；也有手術(shù)史、不良孕產(chǎn)史等因素導(dǎo)致留瘀于內(nèi)，日久不消。由此，各種因素造成血脈瘀滯，瘀阻沖任，瘀結(jié)胞宮，引起相關(guān)臟腑、經(jīng)脈功能紊亂，最終導(dǎo)致經(jīng)孕異常。

3.2 治法以調(diào)補(bǔ)肝腎為主，兼活血益氣

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析所得的核心藥物群，文獻(xiàn)報(bào)道中治療DOR的常用藥主要有五類(lèi)。

填補(bǔ)精血藥：如菟絲子、熟地黃、枸杞子、女貞子、山萸肉，均為填精養(yǎng)血之品，性質(zhì)溫和，以補(bǔ)腎精、益肝血、充盈沖任、滋養(yǎng)胞宮見(jiàn)長(zhǎng)。

溫補(bǔ)腎陽(yáng)藥：如淫羊藿、巴戟天、杜仲、續(xù)斷。其中，淫羊藿性質(zhì)溫?zé)?，有溫煦散寒之功，又有辛溫通?jīng)之力；巴戟天補(bǔ)腎助陽(yáng)，甘潤(rùn)不燥；杜仲、續(xù)斷性質(zhì)更緩，溫補(bǔ)肝腎之余又能益精氣、助氣化，有陰陽(yáng)相濟(jì)、動(dòng)靜相合之妙。

養(yǎng)肝疏肝藥：如當(dāng)歸、白芍、柴胡、香附。當(dāng)歸養(yǎng)血活血，能養(yǎng)肝體、通血脈；白芍養(yǎng)血柔肝，能緩肝急，斂肝陰；柴胡和解少陽(yáng)，能暢肝氣，升清陽(yáng)；香附為血中氣藥，能解肝郁，調(diào)經(jīng)血。此四者在調(diào)節(jié)肝體、肝用方面有不同偏重，針對(duì)不同病機(jī)，改善肝主疏泄的功能，促進(jìn)肝氣條達(dá)。

活血化瘀藥：如川芎、丹參。二者均可活血，川芎偏于辛溫，兼有行氣開(kāi)郁、通達(dá)氣血之功；丹參偏于涼潤(rùn)，有清熱養(yǎng)血、除煩安神之用。此外，當(dāng)歸亦有一定的活血作用。

補(bǔ)脾益氣藥：如山藥、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草。山藥益氣陰，黨參補(bǔ)氣血，二者補(bǔ)氣之余兼顧陰血；白術(shù)益氣燥濕，茯苓健脾滲濕，二者補(bǔ)氣更能振奮陽(yáng)氣。健脾益氣藥物既可針對(duì)本有氣虛的患者，又可用于肝郁患者，與理氣解郁藥配伍以防耗氣，還能用于血瘀患者，益氣以助行血。

由此可見(jiàn)，DOR的治法以滋腎陰、溫腎陽(yáng)、養(yǎng)肝體、疏肝氣為主，活血亦占較大比重，還常涉及補(bǔ)脾益氣。高頻藥物統(tǒng)計(jì)及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析可見(jiàn)，以菟絲子、枸杞子、熟地黃為代表的填補(bǔ)精血藥和以當(dāng)歸、白芍為代表的養(yǎng)肝柔肝藥是用藥的重中之重。上述治法規(guī)律與病機(jī)特點(diǎn)一致，說(shuō)明治療本病時(shí)補(bǔ)腎更重補(bǔ)益陰精，疏肝需注意柔養(yǎng)肝體，這與女性的生理、病理特點(diǎn)密切相關(guān)。

3.3 用藥以溫補(bǔ)為主，補(bǔ)通并用，陰陽(yáng)相濟(jì)

對(duì)藥物性味分析可見(jiàn)，溫、平性藥物占比較高，甘、辛味藥物使用較多。甘溫藥物有補(bǔ)益之用，辛溫藥物有溫通之效。DOR病機(jī)以腎虛為主，常兼肝郁、血瘀，病機(jī)虛實(shí)夾雜，故需補(bǔ)通并用；對(duì)于DOR患者，補(bǔ)益陰精是為更好地實(shí)現(xiàn)陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化，改善胞宮藏瀉，促進(jìn)卵泡發(fā)育和排出，故用藥需陰陽(yáng)相濟(jì)。

因此，用藥常選平補(bǔ)陰陽(yáng)、性質(zhì)溫和之品，佐以辛味。如熟地黃、枸杞子、山萸肉，既有養(yǎng)血填精之效，又藥性溫平，有助于維持卵泡發(fā)育的旺盛生機(jī)；又如菟絲子，氣辛而質(zhì)黏，既可溫腎陽(yáng)，又可補(bǔ)腎精，使溫陽(yáng)不至于燥，填精不失于通。

在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類(lèi)分析挖掘出的藥對(duì)藥組中，可見(jiàn)功效接近、相輔相成的組合，如熟地黃-山藥（滋陰補(bǔ)腎）、熟地黃-山萸肉（滋陰補(bǔ)腎）、菟絲子-枸杞子（溫腎益精）、熟地黃-當(dāng)歸-白芍（滋腎養(yǎng)血）、白芍-柴胡（柔肝疏肝）、當(dāng)歸-川芎（活血化瘀）、當(dāng)歸-丹參（活血化瘀）。同時(shí)也有性質(zhì)、功效相異，配合使用卻能達(dá)到同一治療目的的藥物組合，如淫羊藿-當(dāng)歸-菟絲子溫腎、填精與活血并用，菟絲子-川芎-當(dāng)歸、熟地黃-當(dāng)歸-丹參等滋補(bǔ)精血與活血并用，菟絲子-柴胡、熟地黃-柴胡溫腎填精與疏肝理氣并用。

通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘出的核心處方則涵蓋滋補(bǔ)肝腎（填補(bǔ)精血、溫補(bǔ)腎陽(yáng)）、調(diào)肝（養(yǎng)肝體、疏肝氣）、健脾益氣、活血化瘀的功效，體現(xiàn)了以溫補(bǔ)精血為主、寓補(bǔ)于通、陰陽(yáng)相濟(jì)的治療特色。藥物組合作用全面，更加契合DOR虛實(shí)相兼的復(fù)雜病機(jī)，亦能更好地應(yīng)對(duì)女性月經(jīng)周期中陰陽(yáng)消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化、互根互用的變化過(guò)程，以助卵泡發(fā)育。

4 小結(jié)

綜上，通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療DOR臨床研究文獻(xiàn)的挖掘分析，可見(jiàn)本病常見(jiàn)證型為腎虛肝郁證、腎陰虛證、腎虛證，病機(jī)以腎虛為基礎(chǔ)，常兼夾肝郁、血瘀，治療以溫補(bǔ)腎精肝血為主，兼以調(diào)達(dá)肝氣、暢通血脈，多用溫補(bǔ)之品，補(bǔ)通并用，陰陽(yáng)相濟(jì)，以實(shí)現(xiàn)腎肝精充血足，陽(yáng)氣鼓動(dòng)有力，沖任氣血通達(dá)，從而提升卵巢儲(chǔ)備功能，改善孕產(chǎn)結(jié)局。

本研究歸納了DOR的病機(jī)特點(diǎn)和治療規(guī)律。由于病機(jī)較復(fù)雜，且為了重點(diǎn)反映研究者對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和治療思路，我們僅選擇了自擬方或成方加減處方進(jìn)行分析，今后可針對(duì)治療DOR的中成藥繼續(xù)開(kāi)展研究。由于本病尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各臨床研究選擇的診斷指標(biāo)和指標(biāo)閾值不盡相同，納入患者時(shí)采取的標(biāo)準(zhǔn)不一，造成研究對(duì)象存在較大異質(zhì)性。本研究為盡可能減少異質(zhì)性制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分臨床研究因不符合該標(biāo)準(zhǔn)而未能納入。因此，本研究結(jié)果可能無(wú)法全面展示中醫(yī)對(duì)DOR的認(rèn)識(shí)和治療情況。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)基于患者具體情況參考上述病機(jī)特點(diǎn)和用藥思路，確定適宜的治療策略。

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Characteristics of TCM Syndromes and Medication Rules in Treatment of Diminished Ovarian Reserve Based on Data Mining

LIU Liuqing, LIU Yanfeng, WANG Yuezhu, ZHENG Hanyu

To analyze the characteristics of TCM syndromes and medication rules in the treatment of diminished ovarian reserve based on data mining; To summarize the pathogenesis and treatment thoughtsof diminished ovarian reserve.Literature about TCM treatment for diminished ovarian reserve was retrieved from CNKI, Wanfang Data, VIP Database and CBM since the establishment to March of 2020. The basic information was extracted to build a database. Then frequency statistics, correlation rule analysis, cluster analysis and complex network analysis were conducted.Totally 131 articles were included. TCM syndromes were reported in 123 articles, and TCM prescriptions were reported in 77 articles. The high-frequency syndromes were kidney deficiency and liver depression syndrome, kidney yin deficiency syndrome, kidney deficiency syndrome, kidney deficiency and blood stasis syndrome. The high-frequency Chinese materia medica included Cuscutae Semen, Angelicae Sinensis Radix, Rehmanniae Praeparata Radix, Paeoniae Alba Radix, Lycii Fructus, Corni Fructus, etc., most of which property belonged to warm and mild, most of which flavor belonged to sweet, and most of which belonged to liver and kidney meridians. Totally 12 binomial correlations and 17 trinomial correlations were obtained by correlation rule analysis and 3 medicine combinations were obtained by cluster analysis. A core herb-group containing 20 herbs was obtained by complex network analysis. The efficacies of those medicine combinations were tonifying the essence and blood, warming kidney qi, emolliating liver, smoothing liver, reinforcing qi and tonifying spleen, activating blood circulation and reducing stasis.Kidney deficiency and liver depression, kidney yin deficiency and kidney deficiency are common syndromes of diminished ovarian reserve, the pathogenesis of which is based on the deficiency of essence, qi, yin and yang of kidney, often accompanied by liver depression and blood stasis. TCM treatment is mainly to tonify the kidney and liver, accompanied by regulating qi and blood circulation.

diminished ovarian reserve; TCM; syndromes; medication rules; data mining

R2-05；R271.917.5

A

1005-5304(2021)06-0033-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202003037

國(guó)家自然科學(xué)基金（81473721）；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金（2019-JYB-XS-148）；北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院橫向課題（HX-DZM-2019010）

劉雁峰，E-mail：liuyaf8888@sina.com

（2020-03-02）

（2020-04-05；編輯：季巍?。?/p>