依達拉奉對腦梗死血清鐵蛋白、氧化應激指標、神經(jīng)功能缺損改善情況及治療效果分析

潘曉虎，楊明剛，葉德祥，施學松，王發(fā)勝

(江蘇省淮安市盱眙縣人民醫(yī)院，江蘇 淮安 211700)

腦梗死的發(fā)生能夠增加患者中樞神經(jīng)不良臨床結(jié)局的發(fā)生風險，導致患者病死風險的上升[1]。流行病學研究顯示，腦梗死的發(fā)生率可超過272～373/1萬人左右，在合并有腦血管粥樣硬化的人群中，腦梗死的發(fā)生風險更高[2]。常規(guī)的抗凝、抗血小板等藥物治療后，腦梗死患者的病情雖然可以顯著緩解，病情進展率可以顯著下降，但基礎(chǔ)性藥物治療后的患者神經(jīng)功能改善程度較低，治療后的遠期病死率并無明顯改善。依達拉奉能夠通過促進自由基的清除，保護神經(jīng)元纖維，抑制神經(jīng)元細胞的凋亡，進而保護腦組織，提高患者遠期的生存預后[3-4]。部分研究探討了依達拉奉治療腦梗塞后患者的臨床總體有效率的提高情況，認為依達拉奉能夠顯著降低遠期癡呆、認知功能障礙的發(fā)生率[5-6]，但對于依達拉奉治療后的神經(jīng)功能缺損評分( National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S-100β蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、丙二醛(Malonaldehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、鐵蛋白(ferritin，SF)等的分析研究不足。為了指導臨床上腦梗死的診療，本次研究收集了相關(guān)腦梗死病例，揭示了依達拉奉治療的臨床效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2016年1月～2017年1月收治的82例急性腦梗死患者，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各41例。試驗組男23例，女18例，年齡55～82歲，平均(65.3±8.8)歲，起病至入院時間隔(12.2±5.0)h，入院時患者的神經(jīng)功缺損評分(NIHSS)(22.2±4.0)分，既往病史：高血壓24例，糖尿病13例，冠心病3例，慢性阻塞性肺疾病3例，高血脂7例。對照組男26例，女15例，年齡55～80歲，平均(64.8±7.4)歲，起病至入院時間隔(11.8±4.9)h，入院時患者的NIHSS(21.8±4.4)分，既往病史：高血壓22例，糖尿病10例，冠心病1例，慢性阻塞性肺疾病5例，高血脂8例。兩組患者的年齡、性別、病程、NIHSS評分、既往病史比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①急性腦梗死的診斷參考中華醫(yī)學會制定的標準；②患者起病后24 h內(nèi)入院；③入院后經(jīng)頭顱CT、CTA、MRI檢查確診梗死部位、面積；④實施本研究方案前與患者家屬簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)學倫理委員會的批準。排除標準：①凝血功能疾病；②肝腎功能疾??；③惡性腫瘤；④顱內(nèi)占位、動脈瘤破裂、腦出血；⑤既往具有開顱手術(shù)病史；⑥精神及認知功能疾病。

1.2治療方法：對照組給予降壓、調(diào)整血糖、糾正電解質(zhì)紊亂、補液等對癥治療，并常規(guī)給予抗凝、抗血小板等治療；觀察組在基礎(chǔ)性治療的同時，聯(lián)合依達拉奉(國藥準字H20080056 吉林輝南制藥)，30 mg加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標及檢測方法：對比兩組患者的神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、鐵蛋白(SF)及日常生活活動能力(ADL，包括進食、洗澡、修飾洗漱、穿衣、大便控制、如廁、床-椅移動、小便控制、平地行走、上下樓梯，滿分100分為生活能夠完全自理)評分。采集空腹靜脈血約5 ml，自然抗凝后以3 000 r/min離心10 min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中NSE、S-100β蛋白、MMP-9水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司；采用全自動生化法檢測SOD、MDA、NO、SF，配套試劑購自羅氏檢測公司。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的NIHSS評分對比：治療前，兩組患者的NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療14 d、治療28 d后，試驗組患者的NIHSS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的NIHSS評分對比分)

2.2兩組患者的血清相關(guān)蛋白水平變化：治療前，兩組患者的血清NSE、S-100β蛋白、MMP-9水平差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療7 d后，試驗組患者的血清NSE、S-100β蛋白、MMP-9水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血清相關(guān)蛋白水平變化

2.3兩組患者的血清氧化應激指標、SF變化：治療前，兩組患者的血清SOD、MDA、NO、SF水平差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療7 d后，試驗組患者的血清MDA、NO、SF水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，SOD水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的血清氧化應激指標、SF變化

2.4兩組患者的ADL評分變化：治療前，兩組患者的ADL評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后1個月、3個月，試驗組患者的ADL評分均高于對應時間點的對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的ADL評分變化比較分)

3 討論

腦梗死的發(fā)生主要考慮與粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，特別是在合并有凝血功能異常的人群中，腦梗死的發(fā)生風險更高，患者的腦組織的缺血性病理改變更為明顯。腦梗死的發(fā)生能夠顯著增加遠期中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率，導致患者神經(jīng)元細胞的修復障礙[7]。臨床上通過常規(guī)的抗凝及抗血小板等藥物治療腦梗死，但常規(guī)抗凝或者其他基礎(chǔ)性藥物治療后，患者的腦組織的缺血性病理進展并無明顯的改善，治療后的患者的病情進展率或者遠期后遺癥的發(fā)生率仍然較高[8]。囊括了多種單中心的研究顯示，腦梗死的常規(guī)治療后，患者的病死率仍然超過了8%，遠期認知功能障礙的發(fā)生風險仍然超過了10%[9]。因此尋找可靠有安全的腦梗死治療藥物，對于提高腦梗死患者的治療結(jié)局具有重要的現(xiàn)實意義。

依達拉奉作為自由基清除劑，其能夠通過神經(jīng)元細胞的氧化應激損傷的抑制作用，減輕神經(jīng)元細胞的凋亡程度，提高神經(jīng)元細胞的修復程度。依達拉奉還能夠在減輕神經(jīng)元細胞的水腫、提高局部血流灌注水平、降低神經(jīng)元細胞的耗氧量等方面發(fā)揮作用?；A(chǔ)方面的研究還顯示，依達拉奉還能夠抑制脂質(zhì)過氧化，降低高血脂癥對于神經(jīng)元細胞的損傷作用[10-11]。部分研究探討了依達拉奉對于腦血管內(nèi)皮細胞的保護作用，認為依達拉奉治療后患者的局部腦組織的神經(jīng)元細胞鞘膜完整性顯著的改善，神經(jīng)元細胞的凋亡比例明顯的下降，但對于SOD、MDA、NO、SF或者NHISS的分析研究不足。

NIHSS評分是評估患者腦組織損傷程度的重要指標，NIHSS評分越高，患者的腦功能評分越差，遠期并發(fā)癥的發(fā)生風險越高，本次研究中依達拉奉治療組治療后的NHISS評分明顯的下降，提示了腦組織功能評分的改善，這主要考慮與依達拉奉治療后對于神經(jīng)元細胞的凋亡抑制作用有關(guān)，依達拉奉能夠保護神經(jīng)元細胞，促進神經(jīng)元細胞的營養(yǎng)性因子的合成，促進神經(jīng)元細胞的修復和再生。高星樂等研究[12]分析了依達拉奉的治療結(jié)局，發(fā)現(xiàn)依達拉奉治療后的腦梗死患者的NHISS評分可平均上升25%以上，同時依達拉奉的治療時機越早、依達拉奉治療的周期越長，治療后的NHISS的評分改善情況越為明顯。NSE、S-100β蛋白、MMP-9的上升能夠誘導神經(jīng)元膠質(zhì)細胞成分的分解，促進腦組織缺血性病灶范圍的擴張，依達拉奉治療組治療后的NSE、S-100β蛋白、MMP-9指標均明顯的下降，提示了依達拉奉對于患者體內(nèi)神經(jīng)元損傷相關(guān)蛋白的影響，這主要由于依達拉奉能夠降低局部腦組織間質(zhì)成分中的巨噬細胞的激活程度，降低巨噬細胞分泌NSE、S-100β蛋白、MMP-9的能力。但高星樂等研究者并未發(fā)現(xiàn)依達拉奉治療后的腦梗死患者的NSE的顯著下降，這與本研究觀察到的相關(guān)結(jié)論存在一定的差異，考慮可能與依達拉奉的治療基礎(chǔ)劑量、相關(guān)血清指標的檢測時機的不同等因素有關(guān)。MDA、NO、SF及SOD均是氧化應激性相關(guān)指標，MDA、NO、SF的上升能夠誘導氧化自由基的激活，促進神經(jīng)元細胞線粒體的損傷，加劇神經(jīng)元細胞的凋亡，而SOD的上升能夠通過穩(wěn)定還原型復合物的濃度，穩(wěn)定氧化應激反應。本次研究中依達拉奉治療后的患者血清中MDA、NO、SF水平明顯的下降，而SOD指標明顯的上升，提示了依達拉奉對于氧化應激性指標的改善作用，特別是SF的下降能夠降低其誘導的應激反應的激活，減輕過度的鐵蛋白蓄積導致的腦組織神經(jīng)纖維的變性和損傷。最后本次研究發(fā)現(xiàn)依達拉奉治療后的腦梗塞患者的ADL評分明顯的提高，腦功能評分明顯的改善，進一步提示了依達拉奉的治療價值。

本次研究的創(chuàng)新性在于研究了依達拉奉治療后的血清中MDA、NO、SF及SOD等指標的變化。綜上所述，依達拉奉結(jié)合基礎(chǔ)治療急性腦梗死患者具有較好的臨床效果，能顯著促進患者神經(jīng)功能恢復、降低血清SF水平、改善患者日常生活活動能力。