傾向性評分匹配分析新型冠狀病毒肺炎危重癥的影響因素

李晴

武漢市第三醫(yī)院心肺功能科（武漢430060）

COVID-19 是由嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起，以呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)，部分患者肺部病變進展較快，出現(xiàn)嚴重急性呼吸綜合征表現(xiàn)，血氧飽和度（SpO2）嚴重下降（≤93%），成為重癥甚至危重癥型患者，并且常累及心臟、腎臟和消化系統(tǒng)等多個臟器。COVID-19患者合并心血管系統(tǒng)疾病多見，并且病死率高［1-2］。在診治COVID-19患者，尤其是危重癥患者中發(fā)現(xiàn)，部分患者除了心肌酶譜、腎功能、炎癥因子升高外，心電圖也可呈現(xiàn)與常見心血管疾病導致的心電圖異常不同的形態(tài)改變［3］，提示除缺血、缺氧引起的心血管損傷之外，可能還存在其他影響心肌電生理的因素。本文對確診的292 例COVID-19 患者的臨床資料進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2020年1月19 日至3月18 日于我院確診的COVID-19 患者的臨床資料。該研究已通過武漢市第三醫(yī)院倫理委員會批準（批號：武三醫(yī)倫KY2020-035）。納入標準：選擇符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［4］中關于COVID-19 診斷標準的患者。排除標準：（1）合并急性心肌梗死、急性心腦血管意外；（2）合并慢性腎衰竭的患者；（3）既往患有房顫（撲）、原發(fā)性心肌病、起搏器植入狀態(tài)、束支阻滯/室內阻滯等患者；（4）合并腫瘤、慢性肝臟疾病、甲狀腺疾病等患者?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第八版）》臨床分型：（1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現(xiàn)。（2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現(xiàn)。（3）重型：成人符合下列任何一條：出現(xiàn)氣促，呼吸頻率（RR）＞30 次/min；靜息狀態(tài)下，吸空氣時指氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（l mmHg=0.133kPa），高海拔（海拔＞1 000 m）地區(qū)應根據(jù)公式進行校正，即PaO2/FiO2×［760/大氣壓（mmHg）］；臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示24～48 h病灶進展＞50%。（4）危重型：符合以下情況之一：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需收入重癥監(jiān)護室（ICU）進行治療。根據(jù)臨床分型將患者分為兩組：非危重型和危重型（包括重型）。

1.2 資料收集

1.2.1 患者的一般臨床資料年齡、性別、基礎疾病史（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、腦梗塞等）；體格檢查：體溫、心率、SpO2、收縮壓、舒張壓。

1.2.2 輔助檢查血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）、淋巴細胞計數(shù)（Lyc），心肌酶：乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、血鉀（K+）、血鈣（Ca2+）、超敏肌鈣蛋白I（hs-TNI）、D-二聚體以及心電圖等。

1.3 統(tǒng)計學處理應用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用兩獨立樣本Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。因本研究為回顧性分析，基線資料間差異較大，采用傾向性匹配（PSM）統(tǒng)計學方法分析PSM 前后兩組患者指標之間的統(tǒng)計學差異。應用Cox 回歸分析傾向性評分匹配后COVID-19 患者危重癥的影響因素及死亡風險。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較PSM 1：2 前兩組患者的年齡、性別比、高血壓病、冠心病史以及合并≥2 種心血管系統(tǒng)疾病比率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但PSM 后兩組患者的年齡、性別比、心血管系統(tǒng)疾病史差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；PSM 前兩組患者的白細胞計數(shù)和淋巴細胞計數(shù)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），PSM 后僅白細胞計數(shù)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；PSM 前后兩組患者的Ca2+、CRP差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 基線資料Tab.1 General clinical data M（P25，P75）

2.2 心電圖檢查PSM 前兩組患者的心電圖改變在早搏、ST 段凹面型上抬（圖1），以及全導聯(lián)T 波低平改變方面差異有統(tǒng)計學意義，但PSM 后僅ST段凹面型上抬改變差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 心電圖資料Tab.2 Electrocardiogram data例（%）

2.3 COVID-19 危重癥患者危險指標的Cox 回歸分析變量進入方法：逐步向前（概似比）法。結果顯示，在校正了性別、年齡、淋巴細胞計數(shù)、hs-TNI、血鈣混雜因素后，淋巴細胞計數(shù)和心電圖ST段凹面型上抬不是COVID-19患者發(fā)生危重癥的危險指標；白細胞計數(shù)、CRP、SPO2是COVID-19 患者發(fā)生危重癥的影響因素（表3），ST 段凹面型上抬不是COVID-19 患者發(fā)生危重癥的危險指標，但ST 段凹面型上抬是危重型患者死亡的危險因素（表4）。

3 討論

COVID-19肺炎危重癥患者轉入ICU幾率增加，死亡率增高，需要尋找危重型患者的危險指標和預測指標，早期識別危重型患者。本研究顯示，PS匹配前兩組患者的年齡、性別比、心血管系統(tǒng)疾病史差異有統(tǒng)計學意義，PSM 后與對照組比較，觀察組年齡、性別比、心血管系統(tǒng)疾病史差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示經PSM 后兩組患者的人口學特征和心血管系統(tǒng)疾病史等基線資料差異無統(tǒng)計學意義，兩組患者具有可比性。與對照組比較，觀察組AST、hs-TNI 水平升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。AST、hs-TNI水平升高考慮與COVID-19 肺炎患者心肌損傷有關，提示危重癥患者合并心肌損傷比例較非危重癥組更高，本研究和既往研究［5-7］一致；盡管hs-TNI 升高，但是心電圖卻未呈現(xiàn)ST段弓背抬高型心梗表現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)患者心電圖ST 段凹面型上抬比較多見（P＜0.05）。原因分析考慮與SARS-CoV-2感染機體促進TNF-α、MCP-1 等促炎因子釋放及形成細胞因子風暴，引起急性大面積肺炎進而使機體缺氧及代謝障礙誘發(fā)原有心血管病加重，以及炎癥因子引起心肌細胞膜通透性增加，導致心肌酶大量釋放至血循環(huán)有關，為非急性冠脈狹窄缺血、缺氧引起的心肌損傷。觀察組患者血鈣濃度降低（P＜0.05），考慮原因如下：危重型患者合并冠心病多見，既往研究提示冠心病患者更易出現(xiàn)血鈣降低［8］；有文獻［9］研究顯示慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并冠心病的患者，血清25（OH）D 水平降低；COVID-19 的發(fā)病人群與心血管系統(tǒng)疾病人群一致，提示COVID-19，尤其是危重癥患者更容易發(fā)生低血鈣；另外，COVID-19 流行期間居家時間延長［10］，戶外活動減少，攝入食品種類減少［9］等也可加重維生素D 的攝入、生成不足。目前也有國內外學者研究發(fā)現(xiàn)維生素D與COVID-19感染和死亡呈負相關［11-12］，維生素D 具有免疫調節(jié)功能，國外學者研究顯示維生素D降低的COVID-19 患者更容易發(fā)展成危重癥［12］。觀察組患者CRP、白細胞計數(shù)更高（P＜0.05），提示危重型患者有更高的CRP 和白細胞計數(shù)，與李瑞云等［13-15］一致，白細胞增高的患者多合并細菌感染，并且病死率高。CRP 是非特異性炎癥指標，反映全身炎癥情況，CRP 越高提示炎癥越重。PSM 前后危重型患者死亡率均高，與既往學者臨床研究一致［2］。

表3 傾向性評分匹配后COVID-19 危重癥患者危險指標的Cox 回歸分析Tab.3 Cox regression analysis of risk factors in critical patients with COVID-19 after PSM

表4 傾向性評分匹配后COVID-19 危重癥患者死亡預測指標的Cox 回歸分析Tab.4 Cox regression analysis of predictors of death in critical patients with COVID-19 after PSM

COVID-19 危重癥患者危險指標的Cox 回歸分析顯示：在校正了年齡、性別、淋巴細胞計數(shù)、hs-TNI、血鈣混雜因素后，SPO2、CRP 和白細胞計數(shù)是COVID-19 患者發(fā)生危重癥的危險指標，但是ST 段凹面型上抬不是COVID-19 患者發(fā)生危重癥的危險指標，提示除SPO2降低是判斷COVID-19 臨床分型的依據(jù)之外，白細胞計數(shù)也可能與病情嚴重程度密切相關，與羅高權等［13］研究一致。PSM 后經過對COVID-19 危重癥患者死亡預測指標的Cox 回歸分析顯示，在校正了年齡、性別、淋巴細胞計數(shù)、hs-TNI、血鈣混雜因素后，年齡、SPO2和ST 段凹面型上抬是COVID-19 危重型患者死亡的預測指標，提示危重型患者臨床結局除了受年齡增大、SPO2降低影響外，心電圖ST段凹面型上抬形態(tài)改變也可能是預測死亡的指標，這一結論提示危重型患者心電圖出現(xiàn)ST 段凹面型抬高需要警惕死亡風險。這種ST 段凹面型上抬的形態(tài)改變涉及導聯(lián)多、血管定位差（圖1），考慮與SARS-CoV-2 感染引起的非缺血性急性心肌損傷有關，尤其是急性缺氧、全身炎癥反應，炎癥因子升高［16］，非特異性炎癥因子介導心臟毒性［17］，可以引起心包、心肌、心臟微血管、心臟傳導系統(tǒng)，以及肺循環(huán)等病變［18］，COVID-19患者尸檢［4］顯示，肺組織小氣管、細支氣管黏液栓形成，彌漫性肺泡損傷和滲出性肺泡炎，肺血管炎/血栓形成，這些病理改變可以引起肺通氣、換氣以及彌散功能障礙，造成心臟，以及其他組織器官低氧血癥；新冠肺炎尸檢心臟及血管病理［4］顯示：小血管內皮細胞脫落、內膜甚至全層血管炎，血管內血栓形成及栓塞，提示新冠病毒感染對心臟小血管的損傷嚴重。COVID-19 患者肺栓塞發(fā)生率較高，尤其是ICU 患者［19-20］，國外研究［21］發(fā)現(xiàn)肺栓塞可以發(fā)生在無血栓形成風險因素的COVID-19 患者中，較常見且有潛在的致命性，部分肺栓塞患者可表現(xiàn)為ST 段形態(tài)非特異性改變。COVID-19 患者由于電解質紊亂、缺氧、鈣調素依賴蛋白激酶Ⅱ的直接作用等因素出現(xiàn)心律失常［18］，有心電圖形態(tài)改變的患者可能更容易出現(xiàn)惡性心律失常和猝死。

圖1 心電圖ST 段形態(tài)改變Fig.1 Morphological changes of ST segment in ECG

綜上所述，危重癥COVID-19 患者并發(fā)多器官損傷多見，死亡率高。入院SPO2降低、白細胞計數(shù)升高，以及CRP 升高是COVID-19 患者發(fā)生危重型的危險指標。除高齡、SPO2降低外，心電圖ST 段凹面型上抬是COVID-19 危重型患者的死亡危險指標，需引起臨床重視。