影響Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤手術(shù)切除預(yù)后的因素△

元耀博，李甲振，張 巖，盧新昌，劉永奎，張 翼

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科，河南鄭州 450000）

軟骨肉瘤是第二常見的惡性骨腫瘤，大部分是原發(fā)的，一小部分繼發(fā)于其他良性骨腫瘤［1，2］。軟骨肉瘤可以根據(jù)與骨骼的位置關(guān)系分型，位于髓內(nèi)為中央型，位于髓外為外周型；也可以根據(jù)組織學(xué)分級(jí)，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)。Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤在2013年WHO骨腫瘤分類系統(tǒng)中被劃分為交界性腫瘤，在2020年被重新劃分為惡性腫瘤［3，4］。雖然是“肉瘤”，但是Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤惡性程度低，有較低的侵襲性和較高的生存機(jī)會(huì)，5 年生存率約 90%［2，5～7］，與Ⅱ、Ⅲ級(jí)軟骨肉瘤的臨床病程不同。

軟骨肉瘤對放療和化療不敏感，手術(shù)是最主要的治療方法［1，2，5，8］，但是治療Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤的手術(shù)方式還存在爭議［6，7］。目前，有很多局部切除Ⅰ級(jí)骨肉瘤取得理想效果的報(bào)道，局部復(fù)發(fā)率約6%～10%［2，8，9］。但這類研究通常只包括中央型腫瘤而沒有包括外周型。也有報(bào)道認(rèn)為，局部切除導(dǎo)致手術(shù)切緣不充分，對于處理Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤是不夠的［7］。此外，不同級(jí)別軟骨肉瘤甚至良性軟骨瘤可以出現(xiàn)在同一腫瘤中，活檢可能誤診腫瘤級(jí)別，也增加了臨床診治難度［6，10］。2020年版美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦對四肢的間室內(nèi)Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤可以采用局部切除或廣泛切除［3］。2018年版中國醫(yī)師協(xié)會(huì)《軟骨肉瘤臨床循證診療指南》中，對治療Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤也有局部切除或廣泛切除兩種選擇［11］。

鑒于Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤在手術(shù)方式選擇上的爭議，本研究將術(shù)后局部復(fù)發(fā)作為主要結(jié)局觀察指標(biāo)，分析手術(shù)方式等各種因素對患者預(yù)后的影響，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在本院初診并手術(shù)切除的患者；（2）術(shù)前活檢和術(shù)后病理診斷均為Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤；（3）雖然術(shù)前活檢診斷為其他良性骨腫瘤，但術(shù)后病理明確為Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤；（4）腫瘤位于四肢、脊柱、骨盆或胸壁；（5）隨訪資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次手術(shù)治療不是切除；（2）雖然術(shù)前活檢診斷為Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤，但是術(shù)后病理診斷為更高級(jí)軟骨肉瘤或其他亞型；（3）腫瘤位于口腔和頭顱；（4）合并其他惡性腫瘤。

1.2 一般資料

回顧2010年1月—2018年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨腫瘤患者病歷資料，共62例符合上述標(biāo)準(zhǔn)納入本研究。男44例，女18例；年齡21～72歲，平均（46.86±13.33）歲。發(fā)病于四肢的分為四肢組，脊柱和骨盆的分為中軸組，胸壁的分為胸壁組。四肢組37例：股骨20例，脛骨8例，肱骨7例，跟骨1例，肩胛骨1例；中軸組13例：髂骨7例，髖臼2例，頸椎2例，胸椎1例，骶骨1例；胸壁組12例：肋骨8例，胸骨4例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均知情同意。

1.3 手術(shù)方式

根據(jù)Enneking的分類［12］，切除手術(shù)分為局部切除和廣泛切除。局部切除又分為囊內(nèi)刮除和邊緣切除，中央型腫瘤采取囊內(nèi)刮除，外周型腫瘤采取邊緣切除。

當(dāng)腫瘤距離關(guān)節(jié)較遠(yuǎn)、皮質(zhì)破壞和軟組織侵犯不明顯時(shí)，采取局部切除；當(dāng)腫瘤距離關(guān)節(jié)較近或皮質(zhì)破壞、軟組織侵犯明顯時(shí)，則采取廣泛切除。中央型腫瘤采取囊內(nèi)刮除時(shí)需刮至正常松質(zhì)骨，殘腔使用同種異體骨、骨水泥等進(jìn)行填充，可用內(nèi)固定增加強(qiáng)度（圖1）。廣泛切除后，使用定制型腫瘤假體進(jìn)行重建（圖2）。

圖1 患者，女，53歲，右肱骨近端Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤，行腫瘤囊內(nèi)刮除植骨內(nèi)固定術(shù) 1a,1b:術(shù)前X線片示病變部位高密度影 1c,1d:術(shù)后2年X線片示內(nèi)固定無松動(dòng)，局部無復(fù)發(fā)跡象

圖2 患者，男，49歲，左脛骨近端Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤，行腫瘤廣泛切除關(guān)節(jié)假體重建術(shù) 2a,2b:術(shù)前X線片示病變靠近關(guān)節(jié)面 2c,2d:術(shù)后12個(gè)月X線片示膝關(guān)節(jié)周圍腫塊，局部復(fù)發(fā)

胸骨腫瘤廣泛切除后使用鋼絲、鈦網(wǎng)修補(bǔ)缺損。肋骨腫瘤通常較小，一般不重建。

脊柱腫瘤中，2例頸椎外周型腫瘤行廣泛切除。1例胸椎腫瘤，術(shù)前脊髓受壓導(dǎo)致截癱，之后采取邊緣切除病變，并使用骨水泥填補(bǔ)缺損，釘棒內(nèi)固定增加強(qiáng)度；1例骶骨腫瘤，術(shù)前已出現(xiàn)大小便功能障礙，之后采取邊緣切除病變。

骨盆腫瘤位置較深，尺寸常較大，術(shù)后可用釘棒、骨水泥等重建骨盆環(huán)。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄患者臨床資料。術(shù)后功能采用骨與軟組織腫瘤協(xié)會(huì)（Musculoskeletal Tumor Society,MSTS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估［13］。將無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free sur?vival rate,RFS）作為主要觀察指標(biāo)，無復(fù)發(fā)生存期從手術(shù)之后開始計(jì)算。資料通過病歷和隨訪獲得。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床結(jié)果

本研究共62例患者，5例患者術(shù)前活檢為Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤，術(shù)后病理診斷為Ⅱ級(jí)軟骨肉瘤；5例患者術(shù)后病理診斷為Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤，術(shù)前活檢有3例傾向良性的軟骨源性腫瘤，1例考慮軟骨瘤，1例考慮骨軟骨瘤。術(shù)前活檢和術(shù)后病理保持一致的有57例，占91.94%。

隨訪時(shí)間24～96個(gè)月，平均（48.07±21.22）個(gè)月，3例患者復(fù)發(fā)后失訪。隨訪期間，5例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括3例肺轉(zhuǎn)移，1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例肩胛骨轉(zhuǎn)移。共2例患者死于肺轉(zhuǎn)移，5年生存率96.77%。其中，1例胸椎腫瘤患者，術(shù)前腫瘤壓迫脊髓導(dǎo)致截癱，采取邊緣切除，之后出現(xiàn)3次局部復(fù)發(fā)，第2次復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤組織學(xué)級(jí)別升高，第3年死于肺轉(zhuǎn)移；另1例股骨腫瘤患者，術(shù)后第2年發(fā)現(xiàn)大腿腫物，至第6年來就診，穿刺證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，第7年死于肺轉(zhuǎn)移。

至末次隨訪，62例患者中有15例確診復(fù)發(fā)，占24.19%。術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)時(shí)間3～72個(gè)月，平均（17.81±9.77）個(gè)月。

MSTS評(píng)分局部切除組為（28.27±0.65）分，廣泛切除組為（25.68±1.45）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），局部切除后的功能明顯優(yōu)于廣泛切除。但是，術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存率，局部切除組為59.67%，廣泛切除組為90.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

2.2 是否復(fù)發(fā)的單因素分析

患者臨床特征及是否復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果見表1。8例患者術(shù)前原始影像無法獲得，因此腫瘤最大直徑、Enneking分期、位置分類統(tǒng)計(jì)到54例患者。結(jié)果表明，是否復(fù)發(fā)兩組間在性別、年齡、部位、腫瘤直徑、Enneking分期等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但復(fù)發(fā)組手術(shù)廣泛切除的比率顯著低于未復(fù)發(fā)組（P<0.05）

表1 臨床特征及是否復(fù)發(fā)的單因素分析

按照不同指標(biāo)分類的腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間及比較見表2。復(fù)發(fā)時(shí)間呈非正態(tài)分布，采用Mann-whitney U檢驗(yàn)，結(jié)果表明，復(fù)發(fā)時(shí)間在不同性別、發(fā)病部位、腫瘤直徑、Enneking分期、位置分類中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；但是，復(fù)發(fā)時(shí)間在不同年齡、手術(shù)方式中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），>40歲的復(fù)發(fā)時(shí)間比≤40歲的更晚，廣泛切除的復(fù)發(fā)時(shí)間比局部切除的更晚。

表2 不同指標(biāo)分類腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間（月，±s）與比較

表2 不同指標(biāo)分類腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間（月，±s）與比較

images/BZ_55_205_1406_619_1472.pngimages/BZ_55_1917_1406_2272_1472.pngimages/BZ_55_619_1406_1032_1472.pngimages/BZ_55_1032_1406_1445_1472.pngimages/BZ_55_1445_1406_1917_1472.png性別（例）11 0.176images/BZ_55_205_1538_619_1605.pngimages/BZ_55_619_1538_1032_1605.png男 images/BZ_55_1032_1538_1445_1605.pngimages/BZ_55_1445_1538_1917_1605.pngimages/BZ_55_1917_1538_2272_1605.png年齡（歲）0.030images/BZ_55_205_1671_619_1737.pngimages/BZ_55_619_1671_1032_1737.pngimages/BZ_55_1032_1671_1445_1737.pngimages/BZ_55_1445_1671_1917_1737.pngimages/BZ_55_1917_1671_2272_1737.png3 發(fā)病部位（例）0.557 10images/BZ_55_205_1804_619_1870.pngimages/BZ_55_619_1804_1032_1870.pngimages/BZ_55_1032_1804_1445_1870.pngimages/BZ_55_1445_1804_1917_1870.pngimages/BZ_55_1917_1804_2272_1870.pngimages/BZ_55_205_1937_619_2003.pngimages/BZ_55_619_1937_1032_2003.pngimages/BZ_55_1032_1937_1445_2003.pngimages/BZ_55_1445_1937_1917_2003.pngimages/BZ_55_1917_1937_2272_2003.pngimages/BZ_55_205_2069_619_2136.pngimages/BZ_55_619_2069_1032_2136.pngimages/BZ_55_1032_2069_1445_2136.pngimages/BZ_55_1445_2069_1917_2136.pngimages/BZ_55_1917_2069_2272_2136.pngimages/BZ_55_205_2202_619_2268.pngimages/BZ_55_619_2202_1032_2268.pngimages/BZ_55_1032_2202_1445_2268.pngimages/BZ_55_1445_2202_1917_2268.png1 6 5 images/BZ_55_1917_2202_2272_2268.pngimages/BZ_55_205_2335_619_2401.pngimages/BZ_55_619_2335_1032_2401.png≤40四肢組胸壁組>10ⅠB期廣泛外周型images/BZ_55_1032_2335_1445_2401.png5 5images/BZ_55_1445_2335_1917_2401.png13.00±9.69/12 6.50±2.12/5 18.67±26.38/10 18.00 14.75±13.15/8 17.25±12.37/12 39.33±30.35/34 16.75±13.05/12images/BZ_55_1917_2335_2272_2401.png

2.3 不同部位的生存分析

采用Kaplan-Meier法比較3類發(fā)病部位的兩種手術(shù)方式對無復(fù)發(fā)生存率的影響，結(jié)果表明，廣泛切除或局部切除對四肢組無復(fù)發(fā)生存率的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.075）（圖3a）。但是，相較于局部切除，廣泛切除在中軸組（P=0.039）（圖3b）和胸壁組（P=0.025）（圖3c）可以獲得更高的無復(fù)發(fā)生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 兩種手術(shù)方式在三個(gè)發(fā)病部位的Kaplan-Meier無復(fù)發(fā)生存曲線 3a:四肢組兩種術(shù)式的無復(fù)發(fā)生存曲線，P=0.075 3b:中軸組兩種手術(shù)方式的無復(fù)發(fā)生存曲線，P=0.039 3c:胸壁組兩種術(shù)式的無復(fù)發(fā)生存曲線，P=0.025

采用Cox回歸進(jìn)行整體多因素分析，結(jié)果顯示，手術(shù)方式的 B=2.251，SE=0.808，HR（hazard ra?tio） =9.495，HR95%CI：1.947～46.311，P=0.005。表明手術(shù)方式是影響無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。

3 討 論

軟骨肉瘤是一種起源于軟骨組織的惡性腫瘤，大多數(shù)是Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)很少被報(bào)道［14］。Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤的5年生存率為82%～99%，復(fù)發(fā)率為0%～26%，文獻(xiàn)報(bào)道稍有差異［2，6，7］。本研究中，5 年生存率為96.77%，復(fù)發(fā)率為24.19%，同既往報(bào)道相似。

在影響軟骨肉瘤預(yù)后的因素中，得到較多共識(shí)的有組織學(xué)級(jí)別、腫瘤部位、Enneking分期、手術(shù)方式等［1，12，15］，但是治療Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤的手術(shù)方式還存在爭議。目前，越來越多研究提倡對中央型Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤采取囊內(nèi)刮除，并實(shí)施各種局部輔助治療，例如高速磨鉆、電刀燒灼、液氮、苯酚、乙醇、骨水泥等［2，8，9，16，17］，可以降低復(fù)發(fā)率。兩項(xiàng) Meta 分析認(rèn)為對于四肢中央型Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤采取囊內(nèi)刮除后復(fù)發(fā)率不會(huì)升高，還可以獲得更好的功能［5，6］。一項(xiàng)Cochrane Library的Meta分析［18］則認(rèn)為，盡管越來越多文獻(xiàn)提倡對四肢Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤采取局部切除，但當(dāng)前證據(jù)級(jí)別還不能充分支持這種做法。

既往研究大都局限于四肢中央型腫瘤，而本研究還包括了外周型和其他部位的腫瘤。作者對62例各個(gè)部位的Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對發(fā)病于胸壁、骨盆和脊柱的患者，接受局部切除的腫瘤復(fù)發(fā)可能性更大，可能是因?yàn)閷@一類部位的局部侵襲性腫瘤來說，廣泛切除更容易將病變從體內(nèi)完全去除。通過進(jìn)一步分析，作者發(fā)現(xiàn)四肢的Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤是特殊的。在同時(shí)包括中央型和外周型腫瘤后，對于四肢Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤，手術(shù)方式仍然不影響復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這可能是因?yàn)樗闹慕馄式Y(jié)構(gòu)相對簡單，局部切除也能將病變完全去除。

Meftah等［2］在針對四肢Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，局部切除之后復(fù)發(fā)的5例患者中的4例在術(shù)前存在軟組織侵犯；Campanacci等［16］認(rèn)為如果侵襲性在影像上表現(xiàn)得很明顯時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取廣泛切除。在本研究復(fù)發(fā)的10例四肢Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤中，有5例術(shù)前影像有軟組織侵犯。所以，盡管結(jié)果顯示局部切除或廣泛切除對四肢Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤的復(fù)發(fā)結(jié)局沒有顯著影響，但是對有軟組織侵犯的患者仍應(yīng)采取廣泛切除。

在包含更高級(jí)別軟骨肉瘤的研究中，脊柱和骨盆腫瘤患者有更高的復(fù)發(fā)率和死亡率［15］。在本研究中，發(fā)現(xiàn)腫瘤部位和復(fù)發(fā)沒有關(guān)系，同既往報(bào)道相似［1］。這可能因?yàn)棰窦?jí)軟骨肉瘤侵襲性較弱，即使位于脊柱和骨盆，也可切除較為徹底。也可能因?yàn)楸狙芯恐校怪[瘤病例較少，骨盆腫瘤則多位于容易手術(shù)的髂骨而不是髖臼，如果是這樣，則更說明完全去除腫瘤的重要性。

本研究的局限性：首先，本研究是回顧性研究；其次，Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤發(fā)病率低，本研究病例數(shù)量較少，更深入的亞組分析無法進(jìn)行；最后，這種生長相對緩慢的腫瘤可能需要更長隨訪時(shí)間。

4 結(jié)論

對胸壁、骨盆和脊柱的Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤，應(yīng)采取廣泛切除來減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對四肢的Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤，局部切除不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還可以獲得更好的功能，但是應(yīng)該謹(jǐn)慎地選擇影像學(xué)上沒有明顯侵襲性的病例。腫瘤位置不影響Ⅰ級(jí)軟骨肉瘤的無復(fù)發(fā)生存率，中軸腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并不顯著高于四肢。