孕晚期大量胎母輸血的臨床診治研究

朱秋玲,姜 威,王 翔

(濟(jì)南市婦幼保健院,濟(jì)南 250001)

胎母輸血綜合征(fetomaternal hemorrhage，F(xiàn)MH)是指胎兒血液細(xì)胞通過破損的胎盤絨毛間隙進(jìn)入母體血液循環(huán)，引起胎兒失血以及母親溶血性反應(yīng)的臨床癥候群。母體內(nèi)可檢測到胎兒紅細(xì)胞。胎兒的臨床表現(xiàn)與失血量、失血速度有關(guān)。從失血量來講，有關(guān)大量胎母輸血的閾值存在爭議，界定的胎兒絕對失血量從20mL到80mL不等，或大于20mL/kg[1]。從臨床結(jié)局來講，大量胎母輸血是指由于胎母輸血導(dǎo)致圍產(chǎn)期死亡、嚴(yán)重新生兒貧血(血紅蛋白濃度，Hb≤9g/dL)、需要產(chǎn)前或產(chǎn)后輸血的病例[2]。文獻(xiàn)報道，胎母輸血約與3.4%的胎兒宮內(nèi)死亡、0.04%的新生兒死亡有關(guān)[3]。因FMH發(fā)病率低，國內(nèi)外尚未見關(guān)于FMH的多中心大樣本研究。FMH起病隱匿，產(chǎn)前明確診斷困難，臨床處理易有延誤，影響患兒預(yù)后。在臨床工作中，提高對FMH的認(rèn)識，對胎動減少、胎心電子監(jiān)護(hù)異常等以胎兒窘迫為臨床表現(xiàn)的妊娠晚期病例，應(yīng)考慮到胎母輸血可能，盡早干預(yù)，盡早輸血。術(shù)中不僅可通過臍帶擠壓實現(xiàn)新生兒自身輸血，還可通過輸血綠色通路盡快輸注異體紅細(xì)胞，改善貧血狀況，提高搶救成功率。現(xiàn)通過回顧分析8例大量胎母輸血病例的救治過程，總結(jié)胎母輸血的臨床表現(xiàn)、診斷和產(chǎn)科處理經(jīng)驗，以期提高對本病的認(rèn)識和救治能力，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。

1 資料與方法

2016年3月至2020年2月在濟(jì)南市婦幼保健院明確診斷的FMH病例共8例，占同期分娩新生兒總數(shù)的0.13‰(8/68823)。8例納為大量胎母輸血的診斷指標(biāo)為發(fā)生嚴(yán)重新生兒貧血[血紅蛋白(Hb)≤9g/dL]或需要輸血(排除胎兒失血、溶血或造血功能障礙等引起新生兒貧血的疾病)，圍產(chǎn)兒出現(xiàn)不良結(jié)局。

2 結(jié) 果

孕婦年齡26～39歲,孕30+1～39+4周；按住院時間對病例進(jìn)行編號，除3號合并妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，7號合并亞臨床甲狀腺功能減退外，其它病例無妊娠合并癥。6例有胎動減少史，出現(xiàn)時間為入院前半天至3天不等。產(chǎn)前超聲均未發(fā)現(xiàn)胎兒水腫，入院后因胎心監(jiān)護(hù)異常、胎兒窘迫而行緊急剖宮產(chǎn)。

2.1 一般資料 孕婦一般臨床資料總結(jié)，見表1；剖宮產(chǎn)術(shù)中新生兒娩出情況以及胎盤病理報告總結(jié)，見表2；新生兒治療和愈后情況總結(jié)，見表3(新生兒的編號與孕婦相對應(yīng))。

表1 孕婦入院時一般臨床資料

表2 新生兒娩出情況和胎盤病理

表3 新生兒治療和預(yù)后總結(jié)

2.2 甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein AFP) FMH時AFP可通過胎盤到達(dá)母體，導(dǎo)致母體血液中AFP濃度明顯升高。產(chǎn)前、術(shù)后母血中AFP的情況，見表4。

3 討 論

3.1 FMH發(fā)病機(jī)制與危險因素 正常情況下胎盤允許溶解的營養(yǎng)物質(zhì)、氣體和代謝廢物在母體和胎兒之間轉(zhuǎn)移，同時保持胎母兩個循環(huán)的細(xì)胞成分分離。FMH發(fā)生時，胎盤正常血液屏障破壞，胎兒全血進(jìn)入母體循環(huán)。在正常妊娠和分娩過程中，“胎盤滲漏”很常見，導(dǎo)致少量胎兒全血進(jìn)入母體血流。少量失血在母體存在同種異體免疫時就可能引發(fā)母體溶血，如失血量超出了胎兒機(jī)體代償能力，就可出現(xiàn)胎兒貧血等一系列癥狀，導(dǎo)致FMH。

FMH發(fā)病的病理生理機(jī)制至今仍不清楚，推測FMH存在著胎盤絨毛的損傷。感染是胎盤絨毛通透性增加的一個因素。研究認(rèn)為，胎盤感染引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胎盤屏障被破壞，胎兒血液順壓力差少量緩慢或大量急速流入進(jìn)入母體血液循環(huán)[4]。此外，許多文獻(xiàn)提出胎盤早剝、腫瘤、穿刺、胎動頻繁是FMH發(fā)病的高危因素[5-7]。雖然臨床上這些高危因素常見，但一般不發(fā)生FMH，而在重癥FMH中卻往往沒有這些高危因素。本研究患者中，除了2例合并有GDM、亞臨床甲狀腺功能減退外，其余6例均無明顯合并癥。且有合并癥的病例新生兒病情并沒有比其它新生兒更嚴(yán)重。

目前FMH病因尚不清楚，關(guān)于大量FMH缺乏共識。有研究提出，以胎兒失血量20、30、80mL或150mL為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)不同的閾值，報告的FMH患病率0.2‰～3‰[1，8]。由于絕對失血量難以測定，該8例納為大量胎母輸血的診斷指標(biāo)為發(fā)生嚴(yán)重新生兒貧血(血紅蛋白濃度，Hb≤9g/dL)或需要輸血(排除了胎兒失血、溶血、或造血功能障礙等引起新生兒貧血的疾病)，或圍產(chǎn)兒出現(xiàn)不良結(jié)局。據(jù)此計算出我院FMH發(fā)病率0.13‰，低于文獻(xiàn)報道，原因可能與研究病例局限于妊娠晚期，而妊娠中期發(fā)生的一些死胎等病例因未進(jìn)行進(jìn)一步確診而未納入統(tǒng)計。

3.2 臨床表現(xiàn)、輔助檢查和治療

3.2.1 臨床表現(xiàn) FMH的臨床表現(xiàn)缺乏特異性。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)少見以母體溶血反應(yīng)為首發(fā)表現(xiàn)的報道。少量胎兒失血可沒有臨床表現(xiàn)。如果出血量多或快速大量失血超過胎兒代償能力，導(dǎo)致胎兒窘迫，出現(xiàn)胎動減少或消失。胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)異常，胎心細(xì)變異缺失、胎心減速或出現(xiàn)正弦波形。2019年Yuria等[9]報道了FMH胎兒發(fā)病前后胎心電子監(jiān)護(hù)的變化，孕婦孕37周時胎心監(jiān)護(hù)反應(yīng)型，孕38周時因“胎動減少3天”入院，剛?cè)朐簳r胎心監(jiān)護(hù)提示胎心基線擺動正常，胎動后胎心加速幅度降低。4h以后胎心基線變異消失，40min后出現(xiàn)胎心減速和正弦波，行急癥剖宮產(chǎn)娩出一蒼白胎兒，血紅蛋白42g/L。本研究中的8例患者都有胎動減少或消失病史，其中2例胎動減少3天才到醫(yī)院就診；2例胎心監(jiān)護(hù)出現(xiàn)有間歇正弦波形，6例出現(xiàn)胎心細(xì)變異消失、基線平直、刺激無加速及反復(fù)胎心減速。

3.2.2 輔助檢查 目前把胎動減少、正弦波形以及胎兒水腫作為診斷FMH的“三聯(lián)征”,但這些都是胎兒嚴(yán)重貧血后機(jī)體失代償?shù)谋憩F(xiàn)。相關(guān)的輔助檢查包括：(1)通過檢測母血中胎兒血紅蛋白的方法來篩查、診斷FMH;(2)母體中甲胎蛋白濃度測定;(3)超聲檢查等。檢測母血中胎兒血紅蛋白的常用方法包括：(1)Kleihauer-Betke試驗(即紅細(xì)胞酸洗脫染色試驗(KB-T);(2)流式細(xì)胞儀技術(shù);(3)血紅蛋白電泳技術(shù)[10]等。這些方法應(yīng)用時需排除孕婦合并遺傳性血紅蛋白F、鐮狀細(xì)胞性貧血和β-地中海貧血等導(dǎo)致的假陽性，且不適用于接受過宮內(nèi)輸血的病例[4]。由于FMH發(fā)病率低，技術(shù)要求和成本效應(yīng)限制了臨床應(yīng)用。本院未開展相關(guān)檢查項目，依據(jù)胎兒窘迫臨床表現(xiàn)、臍血和新生兒血紅蛋白低、母血中的甲胎蛋白水平異常升高等進(jìn)行診斷和鑒別診斷。

AFP是一種糖蛋白，它屬于白蛋白家族，主要由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊合成。AFP在胎兒體內(nèi)于妊娠第14周左右達(dá)到最高水平，濃度高達(dá)3×106ng/mL，出生時降至50ng/mL；在妊娠期間，母體的甲胎蛋白濃度在妊娠早期和晚期分別為35ng/mL和200ng/mL[11]。FMH時胎盤屏障破壞，導(dǎo)致母體內(nèi)甲胎蛋白濃度升高[3,11]。異常增高的AFP在產(chǎn)后數(shù)十天內(nèi)均可查到，因此可在產(chǎn)后繼續(xù)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。本組病例術(shù)前AFP明顯升高，術(shù)后快速下降。此方法方便易行，可在基層醫(yī)院用于FMH的輔助診斷。

FMH時超聲檢查可能發(fā)現(xiàn)胎兒臍動脈收縮壓與舒張壓血流(S/D)比值升高，舒張末期血流消失，倒置;貧血嚴(yán)重胎兒大腦中動脈收縮期峰值流速(MCA-PSV)增加超過1.5MoM[12]。一項依據(jù)病例報道的綜述提示MCA-PSV超過1.5MoM是迄今為止最有效的嚴(yán)重FMH預(yù)測因子[13]。此外，超聲還可發(fā)現(xiàn)胎兒水腫。本組6例病例住院當(dāng)日行超聲檢查，2例1周內(nèi)行超聲檢查，均未見胎兒水腫，1例提示臍動脈舒張期血流消失、1例臍血流S/D比值3.0。本組病例在臨床診斷胎兒窘迫后，均立即行緊急剖宮產(chǎn)，未進(jìn)一步行PSV測量。8例新生兒中，蒼白窒息1例，青紫窒息5例，且均已發(fā)生嚴(yán)重的貧血。表明臨床超聲檢查對FMH早診斷作用有限。

3.2.3 臨床治療 在缺乏已知流行病學(xué)危險因素、全面的產(chǎn)前篩查計劃，獨特的臨床表現(xiàn)前提下，F(xiàn)MH診斷和治療很大程度上依賴于醫(yī)務(wù)人員對該疾病的認(rèn)知。Annemarie等[14]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)科人員進(jìn)行FMH的教育干預(yù)，干預(yù)前新生兒的貧血率為4.8‰,干預(yù)后為3.6‰，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.377)。但干預(yù)后臨床醫(yī)生側(cè)重了將FMH作為貧血原因進(jìn)行篩查，對分娩貧血兒的婦女即刻行Kleihauer-Betke試驗，發(fā)現(xiàn)干預(yù)前診斷為貧血的患兒中FMH的發(fā)生率為22‰，而干預(yù)后為182‰，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，表明醫(yī)生的認(rèn)知對診斷影響較大[14]。

近年來FMH的相關(guān)報道增多，我院醫(yī)生對其認(rèn)識也逐漸加深(病例1發(fā)生后，經(jīng)討論決定對此類病例進(jìn)行AFP監(jiān)測，病例6發(fā)生后開始實施臍帶擠壓)，對胎兒窘迫為臨床表現(xiàn)的患者，考慮到FMH可能，組織快速反應(yīng)團(tuán)隊，做好新生兒窒息復(fù)蘇、臍靜脈置管、擴(kuò)容輸血準(zhǔn)備。出生后新生兒晚斷臍，留取臍動脈血進(jìn)行血氣分析，了解新生兒血紅蛋白、酸中毒等情況，及時開通臍靜脈通路擴(kuò)容糾酸。對血紅蛋白低的新生兒，開啟輸血綠色通道，盡早輸血。由于部分新生兒出生后窒息嚴(yán)重，為爭取搶救時間，通過臍帶擠壓(umbilical cord milking)方法增加新生兒血紅蛋白量。

臍帶擠壓是指在較短時間內(nèi)(通常20s)，將臍帶中的血液擠壓進(jìn)入新生兒體內(nèi)。對于缺氧的新生兒，臍帶擠壓可能比延遲斷臍帶(delayed cord clamping)更具優(yōu)勢。新生兒可能由于出生窒息和(或)其他并發(fā)癥而不能等待延遲斷臍完成，而臍帶擠壓能增加胎盤與臍帶血液進(jìn)入新生兒體內(nèi)的速度，從而實現(xiàn)胎盤輸血。已有研究顯示，臍帶擠壓可減少新生兒早期貧血的發(fā)生[15],也可提高早產(chǎn)兒血紅蛋白，但并未加重其左心負(fù)荷[16]。本組病例中有3例術(shù)中臍帶擠壓，患兒出生后1min Apgar評分7分、8分、9分，產(chǎn)后觀察新生兒黃疸無明顯加重。其中第7例患兒出生時查臍動脈Hb 55g/L，臍帶擠壓后，患兒末梢血Hb 98g/L，加快了肌張力和呼吸情況的改善。

綜上所述，對于有胎動減少或消失，同時胎心監(jiān)護(hù)嚴(yán)重異常，或出現(xiàn)臍血流異常，胎兒水腫、新生兒貧血時，應(yīng)警惕發(fā)生FMH。FMH治療方案取決于胎兒孕周及失血量。當(dāng)孕周<32周時，推薦采用臍靜脈穿刺進(jìn)行少量多次的宮內(nèi)輸血或胎兒腹腔內(nèi)輸血，但應(yīng)綜合考慮本院的救治能力和胎兒宮內(nèi)缺氧狀況。如>34孕周建議立即行剖宮產(chǎn)終止妊娠，同時做好窒息復(fù)蘇和輸血準(zhǔn)備，擴(kuò)充血容量，糾正休克。