晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者予以阿帕替尼治療的有效性與不良反應分析

劉芳 李靜

結(jié)直腸癌是一種常見的腫瘤疾病，在我國的發(fā)病率與死亡率中排名第三，給患者的生命安全帶來不良影響?；熥鳛榕R床治療晚期結(jié)直腸癌患者的重要手段，雖能延緩患者病情進一步發(fā)展；但是，在治療的過程中患者容易出現(xiàn)惡心嘔吐等不耐受情況，影響了化療效果[1]。阿帕替尼屬于一種小分子抗血管生成靶向藥物，常用于晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者，臨床療效確切。鑒于此，本文將80例晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者進行分析，總結(jié)阿帕替尼的方法，試探討其對患者的有效性與安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月-2020年6月在筆者所在醫(yī)院接受治療的晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者80例。納入標準：（1）患者經(jīng)腸鏡、CT檢查確診為晚期結(jié)直腸癌，符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》的診斷標準[2]，并且對化療方案產(chǎn)生耐藥性；（2）預計生存期超過3個月。排除標準：（1）肝腎等器官存在嚴重的功能障礙；（2）化療周期少于2個；（3）存在中性粒細胞減少或貧血現(xiàn)象；（4）精神異常，不能進行簡單交流，無法配合完成治療。根據(jù)抽簽法分為對照組和試驗組，各40例。對照組中男女比例為27∶13；年齡43～80歲，平均（51.50±9.20）歲；腫瘤部位：結(jié)腸25例，直腸15例。試驗組中男女比例為29∶11；年齡42～81歲，平均（51.47±9.23）歲；腫瘤部位：結(jié)腸24例，直腸16例。兩組的一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究獲取醫(yī)學委員會的審核通過，且患者及家屬簽字。

1.2 方法

對照組開展常規(guī)治療，選擇伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20040711）+亞葉酸鈣（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20013091）+奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337）+卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024），使用方法：（1）第1天，將伊立替康160 mg/m2、亞葉酸鈣180 mg/m2及奧沙利鉑120 mg/m2與400 ml的9%葡萄糖溶液混合后進行靜脈滴注；（2）同時在第1～14天，給予患者溫熱水吞服卡培他濱，850 mg/（m2·次），2 次 /d；21 d 為 1 個療程，連續(xù)治療2個療程。

在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，試驗組采用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規(guī)格：0.25 g）治療，使用方法：50 g/次，1次/d，溫熱水吞服，連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）治療8周后，比較兩組的血清指標，檢測方法：清晨空腹抽取3 ml靜脈血，進行離心分離后，獲取血清，放入溫度為-70 ℃的冰箱中備用。采用放射免疫法（試劑盒廠家：上海信帆生物科技有限公司）檢測患者的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子受體（EGFR）、人表皮生長因子受體（HER），采用化學發(fā)光免疫分析法（試劑盒廠家：北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司）檢測患者的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），嚴格按照說明書進行操作。（2）治療8周后，比較兩組的臨床療效。①完全緩解：經(jīng)治療后相關(guān)癥狀消失，腫瘤晚期消失，并且未出現(xiàn)新的病灶；②部分緩解：經(jīng)治療后相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病灶體積＜50%，未出現(xiàn)新的病灶；③疾病穩(wěn)定：經(jīng)治療后相關(guān)癥狀輕微減輕，病灶體積＜25%，未出現(xiàn)新的病灶；④疾病進展：治療后癥狀沒有緩解，腫瘤體體積變大50%以上或者出現(xiàn)新的病灶，評定為疾病進展[3]?？傆行?完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。（3）統(tǒng)計兩組的不良反應，仔細記錄骨髓抑制、頭痛、蛋白尿和腹瀉的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學處理

研究所得數(shù)據(jù)均錄入至Excel 2010中予以校對，采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清指標比較

治療8周后，試驗組的VEGF、MMP-9、EGFR、HER指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清指標比較 （±s）

表1 兩組治療前后血清指標比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

時間 組別 VEGF（ng/L） EGFR（mg/L） MMP-9（ng/L） HER（mg/L）治療前 試驗組（n=40） 643.58±101.47 17.30±5.10 577.33±110.29 15.33±4.27對照組（n=40） 642.57±103.29 18.14±5.14 575.29±110.33 15.27±4.26 t值 0.044 0.734 0.083 0.063 P值 0.965 0.465 0.934 0.950治療8周后 試驗組（n=40） 410.53±70.84* 6.24±2.01* 350.24±82.47* 5.11±2.03*對照組（n=40） 489.57±86.33* 8.60±2.63* 460.38±110.27* 7.06±2.54*t值 4.476 4.509 5.059 3.792 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組臨床效果比較

試驗組臨床總有效率為90.00%，高于對照組的70.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床效果比較 例（%）

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較

試驗組不良反應發(fā)生率為20.00%，低于對照組的32.50%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

結(jié)直腸癌屬于一種惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率、死亡率，多發(fā)于年齡為40～60歲以上的群體[4]。目前，臨床上關(guān)于結(jié)直腸癌的發(fā)病機制尚未明確，可能與飲食異常、腸道慢性疾病、環(huán)境等多種因素息息相關(guān)[5]?；熓峭砥诮Y(jié)直腸癌的重要手段，雖然能夠殺傷癌細胞，但也會對患者正常細胞造成一定的損害，且長期進行化療治療，會產(chǎn)生耐藥性，導致化療失敗[6]。因此，如何提高晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者的臨床效果、延長生存時間是目前此領(lǐng)域研究的熱門課題[7]。

阿帕替尼是臨床治療晚期胃腺癌化療耐藥的三線及以上的靶向藥物，對腫瘤血管的生成具有阻斷作用，可以防止腫瘤細胞的生長與分化，臨床療效確切，但是國內(nèi)關(guān)于阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌化療耐藥的文獻報告較少[8]。本研究中，試驗組經(jīng)阿帕替尼治療后，其臨床療效與不良反應發(fā)生率優(yōu)于采用常規(guī)治療的對照組（P＜0.05），充分說明了阿帕替尼的有效性與安全性，能夠有效延緩晚期結(jié)直腸癌化療失敗患者病情的進展速度，延長患者的生存時間。

VEGF在內(nèi)皮細胞的繁殖和腫瘤血管的形成中起著重要的作用，且腫瘤細胞的生長、發(fā)展與VEGF的血管壁通透性息息相關(guān)[9]。作為MMPs家族的重要組成部分，MMP-9的分子量是最大的，可有效干擾腫瘤細胞表面的細胞外基質(zhì)與細胞基底膜的正常生長，促使腫瘤細胞向周圍擴散，不斷強化腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力[10]。HER主要來源于細胞膜，活化的HER對腫瘤細胞的繁殖與分化有促進作用，同時還會干擾阻滯體內(nèi)DNA的修復，促進細胞的惡化[11]。EGFR是HER家族的重要成員，是一種糖蛋白，主要來自上皮細胞、纖維細胞、膠質(zhì)細胞等細胞的表面，可有效促進腫瘤細胞的增殖，增加腫瘤血管的新生率，加快腫瘤生長和擴散的速度[12]。本次研究發(fā)現(xiàn)，試驗組VEGF、MMP-9、EGFR、HER低于對照組（P＜0.05），說明晚期結(jié)直腸癌化療耐藥患者采用阿帕替尼治療的效果理想，可以降低相關(guān)血清指標的表達水平。

綜上所述，阿帕替尼用于晚期結(jié)直腸癌化療耐藥的效果理想，在改善患者血清指標方面起著重要的作用，可有效提升臨床有效率，減少不良反應的發(fā)生，增強臨床用藥的安全性，值得推廣和應用。