依達(dá)拉奉對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后患者炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及認(rèn)知功能的影響

謝琛璠 林慶喜 曾欽霖

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是常見的顱內(nèi)血管病變，可引起自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，甚至危及患者的生命。血管內(nèi)栓塞術(shù)可有效治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，避免瘤體破裂出血而造成嚴(yán)重后果，同時(shí)，相對(duì)于動(dòng)脈瘤頸夾閉術(shù)，血管內(nèi)栓塞術(shù)對(duì)腦組織的牽拉等創(chuàng)傷更少，對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響更小[1-2]。但是血管內(nèi)栓塞術(shù)過程中仍可能影響腦組織供血、供氧，引起自由基過量產(chǎn)生，發(fā)生氧化應(yīng)激及炎癥損傷，導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能下降[3]。依達(dá)拉奉為自由基清除劑，通過清除神經(jīng)組織中過量的自由基，抑制脂質(zhì)過氧化而減輕神經(jīng)組織的氧化應(yīng)激及炎癥損傷，延緩腦水腫、腦梗死等腦組織病變的病情進(jìn)展[4]。本研究探討依達(dá)拉奉對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后患者炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2020年6月因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤接受血管內(nèi)栓塞手術(shù)治療的患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者的顱腦血管造影檢查，明確顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（未破裂）的診斷，且患者均對(duì)手術(shù)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重臟器病變或者存在手術(shù)、麻醉禁忌證；（2）既往有血管性癡呆等其他原因引起認(rèn)知功能下降；（3）有酒精、藥物依賴史；（4）近期應(yīng)用抗炎、自由基清除劑；（5）對(duì)本研究所用藥物過敏。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各42例。觀察組男27例，女15例；年齡35～73歲，平均（56.08±9.81）歲；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ級(jí)26例，Ⅱ級(jí)16例；瘤體直徑3～13 mm，平均（6.67±2.07）mm；前循環(huán)動(dòng)脈瘤33例，后循環(huán)動(dòng)脈瘤9例；寬頸動(dòng)脈瘤23例，窄頸動(dòng)脈瘤19例；單純血管內(nèi)栓塞12例，球囊輔助栓塞15例，支架輔助栓塞15例。對(duì)照組男25例，女17例；年齡33～74歲，平均（57.63±9.75）歲；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ級(jí)27例，Ⅱ級(jí)15例；瘤體直徑3～12 mm，平均（6.58±2.15）mm；前循環(huán)動(dòng)脈瘤36例，后循環(huán)動(dòng)脈瘤6例；寬頸動(dòng)脈瘤20例，窄頸動(dòng)脈瘤22例；單純血管內(nèi)栓塞16例，球囊輔助栓塞13例，支架輔助栓塞13例。兩組一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；颊咧橥獗狙芯浚芯揩@得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均在明確顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的診斷并排除手術(shù)禁忌證后，給予施行血管內(nèi)栓塞術(shù)，手術(shù)均由同一神經(jīng)外科手術(shù)及麻醉團(tuán)隊(duì)完成。術(shù)后兩組均常規(guī)給予頭孢曲松（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H37020573）2.0 g靜脈滴注預(yù)防感染，1次/d；丙戊酸鈉（賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20150064）0.4 g 溶于 40 ml生理鹽水注射液中，4～8 ml/h 靜脈泵入抗癲癇；尼莫地平（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140105）10 mg靜脈泵入，每12小時(shí)給藥1次抗腦血管痙攣等治療；同時(shí)密切監(jiān)測術(shù)后意識(shí)、生命體征的變化情況。觀察組加用依達(dá)拉奉（南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20031342）30 mg以0.9%氯化鈉注射液100 ml稀釋后靜脈滴注，2次/d。兩組按照上述方案治療2周后評(píng)估觀察指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估患者術(shù)前及術(shù)后2周的認(rèn)知功能并進(jìn)行對(duì)比[5]。MMSE包括定向力（0～10分）、記憶力（0～3分）、注意與計(jì)算力（0～5分）、回憶力（0～3分）及語言力（0～9分），滿分為30分，總分低于27分為存在認(rèn)知功能障礙，得分越低說明認(rèn)知功能越差。對(duì)比兩組術(shù)前、術(shù)后2周炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激指標(biāo)的變化，炎癥因子包括白細(xì)胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法；氧化應(yīng)激指標(biāo)包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD），檢測方法分別為硫代巴比妥酸比色法和黃嘌呤氧化酶比色法。對(duì)比兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后MMSE評(píng)分對(duì)比

觀察組術(shù)后2周記憶力評(píng)分、總分顯著低于術(shù)前（P＜0.05），其余維度與術(shù)前對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組術(shù)后2周MMSE各維度評(píng)分及總分均顯著低于術(shù)前（P＜0.05）；觀察組術(shù)后2周MMSE各維度評(píng)分及總分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組手術(shù)前后MMSE評(píng)分對(duì)比 [分，（±s）]

表1 兩組手術(shù)前后MMSE評(píng)分對(duì)比 [分，（±s）]

組別 時(shí)間 定向力 記憶力 注意與計(jì)算力 回憶力 語言力 總分觀察組（n=42） 術(shù)前 9.37±0.85 2.59±0.45 4.25±0.57 2.76±0.26 8.77±0.42 28.29±1.18術(shù)后 2 周 9.26±0.74 2.27±0.51 4.16±0.51 2.88±0.57 8.86±0.33 27.43±1.13 t值 0.633 3.049 0.763 1.241 1.092 3.411 P值 0.529 0.003 0.448 0.218 0.278 0.001對(duì)照組（n=42） 術(shù)前 9.40±0.79 2.51±0.55 4.18±0.64 2.74±0.31 8.75±0.46 28.05±1.55術(shù)后 2 周 8.78±0.77 1.93±0.43 3.68±0.57 2.34±0.23 8.27±0.40 25.50±1.41 t值 3.642 5.384 3.781 6.716 5.103 7.887 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000兩組術(shù)后2周比較t值 2.913 3.303 4.067 5.694 7.374 6.922兩組術(shù)后2周比較P值 0.005 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組手術(shù)前后炎癥指標(biāo)對(duì)比

觀察組術(shù)前與術(shù)后2周IL-18、TNF-α水平對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后2周，觀察組IL-18、TNF-α顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組手術(shù)前后炎癥指標(biāo)對(duì)比 [ng/L，（±s）]

組別 時(shí)間 IL-18 TNF-α觀察組（n=42） 術(shù)前 8.69±1.51 56.77±13.51術(shù)后2周 9.12±1.35 58.83±11.96 t值 1.376 0.740 P值 0.173 0.461對(duì)照組（n=42） 術(shù)前 8.63±1.36 54.63±12.72術(shù)后2周 13.52±1.00 66.87±11.63 t值 18.773 4.602 P值 0.000 0.000兩組術(shù)后2周比較t值 16.973 3.123兩組術(shù)后2周比較P值 0.000 0.002

2.3 兩組手術(shù)前后氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比

術(shù)后2周，兩組MDA水平顯著高于術(shù)前，SOD水平顯著低于術(shù)前（P＜0.05），觀察組MDA水平低于對(duì)照組，SOD水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組手術(shù)前后氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比 （±s）

表3 兩組手術(shù)前后氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比 （±s）

?

2.4 兩組術(shù)后并發(fā)癥情況對(duì)比

兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥情況對(duì)比 例（%）

3 討論

顱內(nèi)動(dòng)脈血管壁損傷，導(dǎo)致血管局部異常膨出，形成瘤狀突出的疾病。隨著瘤體體積的不斷增加，血管壁可發(fā)生破裂、出血，導(dǎo)致嚴(yán)重的顱內(nèi)出血，危及患者的生命。因此，及早的手術(shù)干預(yù)可消除顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的威脅，改善患者的預(yù)后。血管內(nèi)栓塞術(shù)可有效閉合顱內(nèi)動(dòng)脈瘤瘤腔，且手術(shù)創(chuàng)傷小，成為治療未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的首選。然而，血管內(nèi)的介入操作仍可影響腦組織的供血、供氧，導(dǎo)致局部組織代謝障礙，產(chǎn)生自由基堆積，發(fā)生氧化應(yīng)激及炎癥損傷，誘發(fā)術(shù)后認(rèn)知功能障礙[6-7]。張玲玲等[8]調(diào)查顯示，66.67%的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者介入術(shù)后可發(fā)生輕到中度的認(rèn)知功能損害。除了術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練有利于改善患者術(shù)后的認(rèn)知功能外，對(duì)于神經(jīng)組織損傷發(fā)生機(jī)制的干預(yù)也對(duì)改善患者的術(shù)后認(rèn)知功能有重要的意義。

在本研究中，觀察組術(shù)后2周MMSE評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組，這說明依達(dá)拉奉可顯著改善顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者術(shù)后的認(rèn)知功能。依達(dá)拉奉在體內(nèi)是通過N-乙酰門冬氨酸發(fā)作生物學(xué)作用，N-乙酰門冬氨酸可特異性抑制神經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的過程，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞受到氧化應(yīng)激反應(yīng)的損傷[9]。南一楠等[10]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，依達(dá)拉奉可抑制急性腦梗死大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元的凋亡，促進(jìn)腦血管再生，改善大鼠的神經(jīng)功能。劉婭迪等[11]研究也顯示，依達(dá)拉奉可通過上調(diào)腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)組織的Nrf2和OH-1蛋白的表達(dá)，清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后2周IL-18、TNF-α、MDA、SOD水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，這說明依達(dá)拉奉可更有效減輕顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后患者的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，這可能是依達(dá)拉奉治療后患者認(rèn)知功能更好的重要機(jī)制。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤局部的血管壁遭到破壞，血管內(nèi)皮功能損傷，在機(jī)械壓力及各種炎癥細(xì)胞因子的作用下，超氧化物、過氧化氫在動(dòng)脈血管內(nèi)生成，進(jìn)而產(chǎn)生過量自由基，對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷[12]。同時(shí)，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)對(duì)血管局部血流動(dòng)力學(xué)的影響，手術(shù)操作對(duì)血管的損傷，均可誘導(dǎo)炎癥損傷及氧化應(yīng)激損傷，加重術(shù)后的神經(jīng)細(xì)胞水腫、凋亡等病變[13]。IL-18、TNF-α均參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)，其中IL-18的水平可反映血管損傷的嚴(yán)重程度[14-15]。相關(guān)研究也證實(shí)，抑制TNF-α等炎癥因子的釋放可對(duì)認(rèn)知障礙有改善作用[16]。在本研究中，兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與本研究所納入的病例數(shù)量較少有關(guān)。其中，腦血管痙攣是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后的常見并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制與血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究觀察組術(shù)后無并發(fā)腦血管痙攣病例，這主要與依達(dá)拉奉有效減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

綜上所述，依達(dá)拉奉可減輕顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后患者的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)神經(jīng)功能，改善患者的術(shù)后認(rèn)知功能。