5歲以下呼吸系統(tǒng)疾病患兒高流量鼻導(dǎo)管氧療有效性和安全性的貝葉斯Meta分析

林茜，白永琪，李曉琴，劉勤

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科，四川 瀘州 646000)

高流量鼻導(dǎo)管氧療(high-flow nasal cannula，HFNC)是一種新型無(wú)創(chuàng)呼吸支持模式，通過(guò)柔軟舒適的雙短鼻塞導(dǎo)管向患兒提供相對(duì)恒定的、可調(diào)控氧濃度(1%～100%)、溫度(34～37℃)、100%相對(duì)濕度輸送高流量(5～50 L/min)的空氧混合氣體。HFNC作為一種相對(duì)安全有效的無(wú)創(chuàng)通氣方法，近十年，在兒童住院患者中的應(yīng)用逐漸增加。目前兒童使用HFNC的氧療標(biāo)準(zhǔn)、臨床應(yīng)用的適應(yīng)證及禁忌證尚無(wú)共識(shí)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)和回顧性研究結(jié)果間存在矛盾與爭(zhēng)議[1-2]。本研究使用Meta分析方法對(duì)不同疾病及臨床環(huán)境下使用HFNC的有效性與安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2020年8月10日，同時(shí)手工檢索追溯納入文獻(xiàn)及綜述的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：“infant”“child”“minors”“pediatrics”“high flow nasal cannula”“HFNC”“humidified oxygen”“high-flow therapy”“treatment failure”“intubation”“death”“nasal injury”“pneumothorax”“air leak syndrome”“duration of stay in hospital”“duration of stay in ICU”“duration of oxygen therapy”等；中文檢索詞包括“兒科”“兒童”“患兒”“幼兒”“小兒”“高流量”“治療失敗”“氣管插管”“死亡”“ 鼻損傷”“ 氣漏綜合征”“總住院時(shí)間”“ICU住院時(shí)間”“用氧時(shí)間”。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)。(2)研究對(duì)象：臨床確診為肺炎伴低氧血癥、毛細(xì)支氣管炎的患兒，年齡29 d至5歲。(3)干預(yù)措施：對(duì)照組接受常規(guī)氧療或經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)，其中常規(guī)氧療包括鼻導(dǎo)管、面罩、文丘里面罩吸氧；試驗(yàn)組接受HFNC。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)有治療失敗率、插管率，其中治療失敗是指有下列情況之一[3]：治療72 h內(nèi)血?dú)夥治鲲@示動(dòng)脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery,PaCO2)>60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，pH<7.20；嚴(yán)重或反復(fù)性呼吸暫停；吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)≥0.4；試驗(yàn)組使用HFNC后不能維持治療，需要升級(jí)呼吸支持使用nCPAP或氣管插管進(jìn)行機(jī)械通氣；對(duì)照組使用nCPAP后不能維持治療，升級(jí)為有創(chuàng)機(jī)械通氣。插管率是指患兒插管成功占該組的比例[4]。次要指標(biāo)有住院病死率、鼻損傷發(fā)生率、氣漏綜合征發(fā)生率、總住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間、用氧時(shí)間，其中氣漏綜合征是氣胸、皮下氣腫、縱隔氣腫、間質(zhì)性肺氣腫、心包積氣、血管內(nèi)積氣、氣腹的統(tǒng)稱；鼻損傷是指無(wú)創(chuàng)通氣的鼻塞或者鼻罩造成的鼻部局部的壓力性損傷，表現(xiàn)為鼻外形改變(如朝天鼻)、鼻黏膜出血及潰瘍、鼻腔不對(duì)稱、皮膚潰瘍等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非中、英文文獻(xiàn)或無(wú)全文的文獻(xiàn)；原始數(shù)據(jù)不完整，且聯(lián)系作者未回復(fù)，無(wú)法提取利用的研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，有分歧時(shí)討論解決或第三人確認(rèn)。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、出版年份、研究國(guó)家；研究設(shè)計(jì)類型和RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；研究對(duì)象的樣本量、分組、基線資料、干預(yù)措施；結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)推薦的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5]進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。如果研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，則質(zhì)量等級(jí)為A；如果偏倚風(fēng)險(xiǎn)為中度，則質(zhì)量等級(jí)為B；如果偏倚風(fēng)險(xiǎn)高，則質(zhì)量等級(jí)為C。意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)與第三位研究者討論和協(xié)商解決意見(jiàn)分歧。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)，由于本研究納入Meta分析的單個(gè)研究中有1個(gè)或2個(gè)臂的事件發(fā)生數(shù)為0(分別稱為單零研究和雙零研究)，因此運(yùn)用Stata 16.0軟件進(jìn)行貝葉斯Meta分析[6]。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)為效應(yīng)指標(biāo)，運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。文獻(xiàn)異質(zhì)性的判斷采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.01)。P>0.1、I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型合并；P≤0.1、I2>50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。采用馬爾科夫鏈蒙特卡羅法模擬參數(shù)的后檢驗(yàn)分布，設(shè)置退火次數(shù)5000，迭代5000次，結(jié)果作為參數(shù)后檢驗(yàn)分布的估計(jì)值。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索共獲取文獻(xiàn)1269篇，經(jīng)逐層篩選最終納入11篇RCT文獻(xiàn)[3,7-16]，英文文獻(xiàn)8篇，中文文獻(xiàn)3篇,發(fā)表時(shí)間為2015-2020年。共有4篇RCT[3,8-9,12]對(duì)HFNC與常規(guī)吸氧進(jìn)行了比較，5篇RCT[10-11,13-14,16]對(duì)HFNC與nCPAP進(jìn)行了比較，2篇RCT[7,15]對(duì)HFNC與常規(guī)吸氧和nCPAP進(jìn)行了比較。

2.2 納入研究的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的一般情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療失敗率 6篇RCT[3,7-9,12,15]報(bào)告了HFNC組和常規(guī)氧療組治療失敗發(fā)生情況，治療失敗率分別為11.5%(118/1028) 和24.7%(249/1010)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=7%，P=0.37)，以固定效應(yīng)模型合并，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示HFNC組治療失敗率低于常規(guī)氧療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.36，95%CI:0.24～0.53，P<0.001)。

6篇RCT[7,10-11,13,15-16]報(bào)告了HFNC組與nCPAP 組的治療失敗率，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.76)，以固定效應(yīng)模型合并，治療失敗率分別為23%(57/248) 和15.6%(40/257)，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示， HFNC組治療失敗率高于nCPAP組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.70，95%CI:1.05～2.76，P=0.032)。

2.3.2 插管率 5篇RCT[3,7-9,12]報(bào)告了HFNC組和常規(guī)氧療組插管發(fā)生情況，插管率分別為2.3%(23/998)和2.2%(22/980)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.40)，以固定效應(yīng)模型合并，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.95，95%CI:0.50～1.77，P=0.86)。

5篇RCT[7,10-11,14,16]報(bào)告了HFNC組與nCPAP組的插管率，插管率分別為7.6%(17/224)和5.5%(12/218)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.63)，以固定效應(yīng)模型合并，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示(OR=1.37，95%CI:0.68～2.75，P=0.37)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 住院病死率 4篇RCT[3,7,9,12]報(bào)告了HFNC組和常規(guī)氧療組住院病死發(fā)生情況，住院病死率均為分別為9.6%(10/968) 和9.5%(10/950)，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示，兩組住院病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.83，95%CI:0.32～2.12，P=0.69)。3篇RCT[7,10,16]報(bào)告了HFNC組與nCPAP組的住院病死率，住院病死率分別為6.1%(11/181)和2.3%(4/171),異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.52)，以固定效應(yīng)模型合并，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示，兩組住院病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.93，95%CI:0.88～9.76，P=0.08)。

2.3.4 鼻損傷發(fā)生率 4篇RCT[10-11,14,16]報(bào)告了HFNC組與nCPAP組的鼻損傷發(fā)生情況，鼻損傷發(fā)生率分別為5.2%(7/134) 和17%(23/135)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.73)，以固定效應(yīng)模型合并，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示，HFNC組鼻損傷發(fā)生率低于nCPAP組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.26，95%CI:0.10～0.65，P=0.004)。

2.3.5 氣漏綜合征發(fā)生率 3篇RCT[3,9,15]報(bào)告了HFNC組和常規(guī)氧療組氣漏綜合征發(fā)生情況，氣漏綜合征發(fā)生率分別為0.1%(1/870) 和0.1%(1/864)，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.99，95%CI:0.06～15.88，P=0.99)；4篇RCT[10-11,15-16]報(bào)告了HFNC組與nCPAP 組的氣漏綜合征發(fā)生率，氣漏綜合征發(fā)生率分別為0.6%(1/147)和5.3%(8/150)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.45)，以固定效應(yīng)模型合并，貝葉斯Meta分析結(jié)果顯示，兩組氣漏綜合征發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.25，95%CI:0.05～1.38，P=0.11)。

2.3.6 總住院時(shí)間 4篇RCT[3,7,9,15]提供了HFNC組與常規(guī)吸氧組對(duì)患兒總住院時(shí)間的影響，各研究中存在較大異質(zhì)性(I2=88%)，剔除相關(guān)研究[15]后，異質(zhì)性減小(I2=43%)，固定效應(yīng)模型分析顯示差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.11，95%CI:-0.11～0.32，P=0.32]，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。3篇RCT[7,15-16]提供了HFNC組與nCPAP組的總住院時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.58)，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.30，95%CI:-0.40～1.00，P=0.40)。見(jiàn)圖1。

圖1 HFNC與常規(guī)氧療/nCPAP對(duì)總住院時(shí)間影響比較的Meta分析

2.3.7 ICU住院時(shí)間 僅有1篇 RCT[3]提供了HFNC組與常規(guī)吸氧組的ICU住院時(shí)間，HFNC組2.63 h，常規(guī)吸氧組2.72 h，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.39)。3篇RCT[10-11,16]提供了HFNC組與nCPAP 組的ICU住院時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.76)，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.06，95%CI:-0.78～0.66，P=0.87)，見(jiàn)圖2。

圖2 HFNC與nCPAP對(duì)ICU住院時(shí)間影響比較的Meta分析

2.3.8 用氧時(shí)間 3篇RCT[3,7,9]提供了HFNC組與常規(guī)吸氧組的用氧時(shí)間，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.43)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.01，95%CI:-0.20～0.17，P=0.88)。5篇RCT[7,10-11,14,16]提供了HFNC組與nCPAP組的用氧時(shí)間，各研究間存在輕度異質(zhì)性(I2=25%，P=0.25)，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.09，95%CI:-0.27～0.09，P=0.33)。見(jiàn)圖3。

圖3 HFNC與常規(guī)氧療/nCPAP對(duì)用氧時(shí)間影響比較的Meta分析

3 討論

3.1 HFNC可作為輕中度呼吸系統(tǒng)疾病患兒的呼吸支持措施 本次Meta分析結(jié)果顯示，在<5歲肺炎伴輕度低氧血癥、輕中度毛細(xì)支氣管炎的患兒中，與常規(guī)氧療比較，HFNC能有效降低治療失敗率而不影響住院病死率及并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與Luo等[17]和Lin等[18]的系統(tǒng)綜述的結(jié)論分析一致。這表明HFNC的安全性與療效較好，其原因可能是 HFNC能產(chǎn)生呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)效應(yīng)[19]，改善患兒的氧合和提高二氧化碳清除率[20]，提高患兒的舒適度、依從性[21]。一項(xiàng)納入153例輕、中度呼吸衰竭兒童的前瞻性研究顯示，初始使用HFNC能顯著改善呼吸困難的癥狀，可以作為其呼吸支持的措施[22]。

3.2 HFNC對(duì)重癥患兒的臨床應(yīng)用有效證據(jù)不足 本研究Meta分析結(jié)果顯示，在<5歲重癥肺炎伴呼吸衰竭、重度毛細(xì)支氣管炎的患兒中，與nCPAP比較，HFNC可降低鼻損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但未在插管率、氣漏綜合征發(fā)生率、住院病死率、總住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間及用氧時(shí)間方面并未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，且增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，原因可能是HFNC所產(chǎn)生的PEEP不如nCPAP穩(wěn)定[23]。HFNC產(chǎn)生的呼吸道壓力變化，取決于流量的設(shè)定，鼻塞導(dǎo)管和患兒鼻孔的尺寸、體重及張口程度[24-25]，而患兒張嘴時(shí)，HFNC產(chǎn)生的PEEP減少了約50%，在不同的疾病狀態(tài)下，患者的吸氣流量可能會(huì)隨呼吸而改變[25]。相關(guān)研究[26]顯示，HFNC不能顯著改善重度毛細(xì)支氣管炎患兒PaCO2、PaO2、SpO2[18]，并且nCPAP在降低呼吸頻率和FiO2方面優(yōu)于HFNC，表明對(duì)于有高碳酸血癥的毛細(xì)支氣管炎患兒，HFNC在快速改善呼吸模式和解除呼吸肌負(fù)荷方面不如nCPAP有效[10]。研究[10]報(bào)道，鼻塞不耐受是nCPAP組治療失敗的主要原因，但HFNC組呼吸窘迫癥狀惡化更為頻繁。此外，一項(xiàng)納入137名重癥患兒的回顧性研究[27]觀察到，nCPAP組的治療成功率更高。本次納入研究[7,13-14,16]發(fā)現(xiàn)在治療重癥肺炎和重度毛細(xì)支氣管炎患兒時(shí)，nCPAP治療效果優(yōu)于HFNC。Sarkar等[11]研究的納入對(duì)象排除了病情較重的兒童，而Milesi等[10]排除了急需插管或經(jīng)放射科醫(yī)生證實(shí)的肺不張的兒童，提示HFNC不適用于病情較重的患兒。

3.3 研究局限性 本Meta分析的局限性：納入文獻(xiàn)中有3篇[7,10,16]研究對(duì)象包括早產(chǎn)兒，可能會(huì)造成結(jié)果的偏倚，但早產(chǎn)兒只占很小的比例(18%)；納入對(duì)照組的呼吸支持治療包括nCPAP、鼻導(dǎo)管吸氧法和面罩吸氧法，給氧方式及流量不一致，可能存在結(jié)果偏倚；此次納入文獻(xiàn)中比較HFNC和nCPAP的樣本量較少，可能影響結(jié)論的可靠性；無(wú)法明確各研究間HFNC的最佳流量，缺乏足夠的數(shù)據(jù)來(lái)探討相關(guān)的亞組效應(yīng)，目前尚需高質(zhì)量的證據(jù)來(lái)定義HFNC的最佳流量。