CuCl催化串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建氫化異香豆素衍生物

馮弼曦

(河南省核工業(yè)地質(zhì)局，河南 鄭州 450044)

氫化異香豆素骨架化合物存在于很多天然產(chǎn)物和藥物分子當中，具有一定的生物活性與藥用價值[1]。例如，蜂蜜曲菌素Mellein具有殺菌、抗菌的特性；赭曲霉毒素Ochratoxin是一種一種真菌毒素，對人巨噬細胞的免疫起到了一定的調(diào)節(jié)作用；繡球素Pestalotiopisorin是從繡球葉中分離，能促進3T3-L1細胞的生成，并具有抗糖尿病的特性[2-5](圖 1)。因此，發(fā)展一種高效便捷的方法合成氫化異香豆素骨架化合物具有很重要的研究意義。

圖1 幾種含氫化異香豆素骨架的天然產(chǎn)物Fig.1 Some natural products containing the skeleton of hydroisocoumarin

芳環(huán)化反應(yīng)是當前合成芳香化合物的主要策略之一，如過渡金屬催化炔烴的[2+2+2][6-7]和[4+2]苯環(huán)化反應(yīng)[8-9]、電子環(huán)化反應(yīng)[10-11]、[5+1]環(huán)化反應(yīng)[12]等。在眾多報道中，區(qū)域選擇性限制了這些反應(yīng)的應(yīng)用，同時大多數(shù)需要金屬參與，造價昂貴。我們設(shè)想以簡單易得的廉價原料出發(fā)，即以4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮與鄰羥基查爾酮為合成子，通過一鍋串聯(lián)反應(yīng)合成氫化異香豆素骨架化合物，該產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H NMR、13C NMR進行表征，確定了3a的絕對構(gòu)型(圖2)。在篩選了不同反應(yīng)條件對該反應(yīng)過程的影響后，考察了該反應(yīng)的底物范圍。

圖2 3a合成路線Fig.2 Synthesis route of 3a

1.1 儀器與試劑

1HNMR、13CNMR分別用Bruker Avance 400型核磁共振儀和Bruker Avance 300型核磁共振儀測定，CDCl3化學(xué)位移以ppm 作單位, Me4Si作內(nèi)標；高分辨質(zhì)譜用Bruker QTOF質(zhì)譜儀測定。所有常用的溶劑均為國產(chǎn)分析純試劑。

1.2 氫化異香豆素骨架化合物的合成方法

在干燥的反應(yīng)試管中分別加入0.2 mmol1、0.24 mmol2、0.04 mmol CuCl為催化劑，于80 ℃下攪拌，TLC檢測反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系減壓蒸餾除去溶劑，柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯作洗脫劑)，即可獲得氫化異香豆素骨架化合物3。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

為了提高氫化異香豆素3a的合成收率，我們對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化(表1)。首先，以乙酸乙酯為溶劑，0.2 mmol 4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮1a與1當量的鄰羥基查爾酮2a為底物，于80℃下，三氟甲磺酸鉍催化，反應(yīng)72 h后，以36%的核磁收率獲得目標產(chǎn)物3a(表1，Entry 1)。在一系列催化劑篩選后，氯化亞酮的催化效果最好，以42%的核磁收率獲得目標產(chǎn)物3a(表1, Entry 4)。接下來，我們對反應(yīng)的溶劑進行了篩選，在乙腈溶劑中，以55%的核磁收率得到目標產(chǎn)物3a(表1, Entry 8)。當我們增加鄰羥基查爾酮2a的量至1.2 當量時，反應(yīng)核磁收率達到70%，分離收率59%。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 底物擴展

為了驗證該合成策略的普適性，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，對鄰羥基查爾酮上不同取代基的底物的范圍進行了考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于各種取代基，反應(yīng)都能順利進行，并以中等的產(chǎn)率得到氫化異香豆素骨架化合物3(圖3，3a-3f)。

圖3 底物范圍Fig.3 Substrate range

3a, 8-acetyl-7-hydroxy-9-phenyl-6H-benzo[c]chromen-6-one

淡黃色固體, 產(chǎn)量 38.8 mg, 收率 59%, 反應(yīng)時間 72 h, 柱層析 (石油醚：乙酸乙酯 = 20∶1～15∶1), 熔點189.6～190.8 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.65 (s, 1H), 7.90 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 7.42～7.37 (m, 2H), 7.34～7.32 (m, 3H), 7.29(d,J= 4.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.17 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ202.2, 165.1, 159.0, 150.8, 148.3, 138.9, 135.4, 131.3, 129.3, 128.8, 128.8, 128.5, 125.4, 123.4, 117.8, 117.6, 113.8, 105.0, 32.2。 HRMS (ESI) calcd for C21H15O4[M+H]+: 331.096 5, found: 331.096 1。

3b, 8-acetyl-2-bromo-7-hydroxy-9-phenyl-6H-benzo[c]chromen-6-one

白色固體, 產(chǎn)量 14.9 mg, 收率 18%, 反應(yīng)時間 72 h, 柱層析 (石油醚：乙酸乙酯 = 25∶1～20∶1), 熔點 201.1～201.8 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47～7.46 (m, 3H), 7.42～7.40 (m, 2H), 7.30 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ202.0, 164.6, 159.0, 149.8, 148.6, 138.6, 134.1, 134.1, 130.1, 129.0, 128.9, 128.5, 126.3, 119.6, 119.5, 118.5, 114.0, 105.0, 32.2。 HRMS (ESI) calcd for C21H14BrO4[M+H]+: 409.007 0, found: 409.006 6。

3c, 8-acetyl-2-chloro-7-hydroxy-9-phenyl-6H-benzo[c]chromen-6-one

黃色固體, 產(chǎn)量 20.6 mg, 收率 28%, 反應(yīng)時間 72 h, 柱層析 (石油醚：乙酸乙酯 = 25∶1～20∶1), 熔點 200.5～201.3 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.56 (s, 1H), 7.88 (d,J= 4.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35～7.33 (m, 3H), 7.28～7.26 (m, 2H), 7.22 (d,J= 8.0 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H), 2.16 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ202.0, 164.7, 159.1, 149.3, 148.5, 138.6, 134.2, 131.3, 131.1, 130.1, 129.0, 128.9, 128.5, 123.3, 119.3, 119.1, 114.0, 105.0, 32.2。 HRMS (ESI) calcd for C21H14ClO4[M+H]+: 365.057 5, found: 365.056 6。

3d, 8-acetyl-9-(4-bromophenyl)-7-hydroxy-6H-benzo[c]chromen-6-one

綠色固體, 產(chǎn)量 27.2 mg, 收率 33%, 反應(yīng)時間 72 h, 柱層析 (石油醚：乙酸乙酯 = 25∶1～20∶1), 熔點 202.6～203.4 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.81 (s, 1H), 8.02 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40～7.36 (m, 2H), 7.27 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ202.0, 165.0, 159.2, 150.9, 147.1, 137.8, 135.7, 132.0, 131.5, 130.1, 129.1, 125.5, 123.5, 123.3, 117.9, 117.5, 113.7, 105.3, 32.4。 HRMS (ESI) calcd for C21H14BrO4[M+H]+: 409.007 0, found: 409.006 6。

3e, 8-acetyl-7-hydroxy-9-(p-tolyl)-6H-benzo[c]chromen-6-one

綠色固體, 產(chǎn)量 28.7 mg, 收率 42%, 反應(yīng)時間 72 h, 柱層析 (石油醚：乙酸乙酯 = 25∶1～20∶1), 熔點 194.6～195.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.78 (s, 1H), 8.05 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54～7.52 (m, 1H), 7.40～7.35 (m, 2H), 7.33 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t,J= 4.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d,J= 8.0 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ202.3, 165.1, 159.0, 150.9, 148.5, 138.9, 138.6, 135.4, 131.3, 129.6, 129.3, 129.1, 128.7, 125.7, 125.4, 123.5, 117.8, 117.7, 113.8, 105.0, 32.2, 21.5。 HRMS (ESI) calcd for C22H17O4[M+H]+: 345.112 1, found: 2 345.112 2。

3f, 8-acetyl-7-hydroxy-9-(m-tolyl)-6H-benzo[c]chromen-6-one

淡黃色固體, 產(chǎn)量 27.2 mg, 收率 40%, 反應(yīng)時間 72 h, 柱層析 (石油醚：乙酸乙酯 = 25∶1～20∶1), 熔點 193.1～193.9 ℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ11.78 (s, 1H), 8.04 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54～7.52 (m, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ202.3, 165.1, 158.9, 150.8, 148.4, 138.8, 138.6, 135.3, 131.2, 129.6, 129.2, 129.1, 128.6, 125.6, 125.3, 123.5, 117.8, 117.6, 113.8, 104.9, 32.2, 21.4。 HRMS (ESI) calcd for C22H17O4[M+H]+: 345.112 1, found: 2 345.111 7。

3 結(jié)論

以4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮與鄰羥基查爾酮為底物，通過一步反應(yīng)高效構(gòu)建多個環(huán)，簡便地合成了氫化異香豆素骨架化合物。該反應(yīng)具有操作過程簡單、反應(yīng)條件溫和、無貴金屬參與等優(yōu)點，是對以往報道的[2+2+2]芳環(huán)化或[4+2]芳環(huán)化構(gòu)建芳香化合物的策略的補充，為更多芳香化合物的合成提供了可能。