子宮內(nèi)膜癌放療臨床研究進展及副反應(yīng)預(yù)后分析

葉明月，王金寶，程光惠

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放療科，吉林 長春130033)

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于女性子宮內(nèi)膜的一種上皮性惡性腫瘤，是女性生殖道常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的2020年世界癌癥報告顯示[1]：子宮內(nèi)膜癌是女性中第六大最常見的癌癥，2020年新增41.7萬例，死亡9.7萬例。子宮內(nèi)膜癌的治療方法包括手術(shù)、放射治療、化療和激素治療，以綜合治療為主。手術(shù)是首選的治療方式，隨著放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展，放射治療已在子宮內(nèi)膜癌的治療中得到廣泛應(yīng)用。放射治療可以作為根治性治療方式單獨應(yīng)用，也可以與手術(shù)聯(lián)合，應(yīng)根據(jù)個體化原則選擇適合患者的治療方式。本文旨在對常用放療技術(shù)、不同照射方式的靶區(qū)范圍、處方劑量以及治療后的臨床結(jié)果及副反應(yīng)進行綜述。

1 放射治療技術(shù)

子宮內(nèi)膜癌的放射治療包括外照射(external beam radiotherapy，EBRT)和近距離放射治療(brachytherapy，BT)兩種方式。EBRT既往有全盆照射和四野盒式照射，傳統(tǒng)體外照射雖然能充分地包括腫瘤組織，但也包括了周圍正常器官，隨放療劑量的增加可能會導(dǎo)致相關(guān)放療副反應(yīng)的發(fā)生。三維適形放射治療(3D conformal radiation therapy，3D-CRT)能夠在三維空間上規(guī)劃放射治療區(qū)域，使放射束與腫瘤三維形狀相匹配，從而使靶區(qū)局部劑量高，而周圍正常組織器官受量減少[2]。自本世紀初以來，調(diào)強放射治療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)逐漸取代了標準的3D-CRT技術(shù)，廣泛應(yīng)用于盆腔腫瘤的治療。IMRT可以根據(jù)治療區(qū)域的不同部位調(diào)整輻射劑量，并且能夠形成凹形邊緣，以減少與鄰近正常組織的接觸。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療(volumetric modulated arctherapy，VMAT)是一種IMRT技術(shù)，在治療過程中，機器圍繞著病人轉(zhuǎn)動，放射束隨移動不斷地適應(yīng)腫瘤體積[2]。子宮內(nèi)膜癌BT由于其良好的局部控制及低毒性也越拉越多應(yīng)用與子宮內(nèi)膜癌的治療。BT最早采用傳統(tǒng)的斯德哥爾摩法、巴黎方法等，后來出現(xiàn)的Heymen宮腔填塞法彌補了傳統(tǒng)宮腔內(nèi)照射劑量不均勻這一不足。現(xiàn)在較為廣泛使用的是后裝近距離放射治療，包括腔內(nèi)近距離放射治療(intracavitary BT，ICBT)及組織間插植近距離放射治療(interstitial BT，ISBT)。ICBT可用于未行手術(shù)及術(shù)后患者，較為常用的施源器有卵圓體施源器、陰道圓柱體施源器、單通道及多通道施源器等。ISBT則較多應(yīng)用于未行手術(shù)治療的患者及復(fù)發(fā)患者[3-5]。

2 根治性放射治療

子宮內(nèi)膜癌根治性放射治療一般適用于不能耐受手術(shù)、晚期無法手術(shù)、伴有嚴重合并癥(例如肥胖、糖尿病、心血管疾病和肺部疾病)、高齡等不宜手術(shù)的患者[6]。腫瘤局限于子宮體時，建議行EBRT和/或BT；腫瘤侵犯宮頸時，建議行EBRT聯(lián)合BT[7]。外照射的腫瘤靶區(qū)(Gross Tumor Volume，GTV)為原發(fā)腫瘤和盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移實體腫瘤部位，臨床靶區(qū)(Clinical Target Volume，CTV)還要包括髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔淋巴結(jié)引流區(qū)、全部子宮、宮旁及陰道上段和陰道旁組織。如有宮頸受侵，還應(yīng)包括骶前淋巴結(jié)區(qū)。擴大野照射包括盆腔野加上整個髂總和腹主動脈旁淋巴結(jié)區(qū)，至少高出腎血管水平1-2 cm[8]。2015年美國近距離放射治療協(xié)會(American Brachytherapy Society，ABS)[9]指南共識將GTV定義為T2加權(quán)MRI中可見的異常影像；CTV包括整個子宮、宮頸和陰道上部1-2 cm。2000年的ABS指南[10]將CTV定義為整個子宮、宮頸和陰道上部3-5cm。單純行BT使處方劑量GTV≥80Gy，CTV D90≥48Gy；BT聯(lián)合EBRT時使處方劑量GTV≥80Gy，CTV≥65Gy。BT不可行的情況下，可以應(yīng)用IMRT或立體定向放射治療使子宮腫瘤部位的總劑量至少達到65Gy[11]。

3 術(shù)后放射治療

目前，子宮內(nèi)膜癌輔助放射治療的適應(yīng)癥是基于危險因素的存在。不同機構(gòu)對危險分組有不同的定義，總體上是從年齡、分期、G分級、病理類型、肌層浸潤深度、淋巴脈管間隙浸潤來分為低危、中危、高-中危及高危組(表1)。輔助治療的選擇取決于預(yù)后風(fēng)險組。

表1 不同機構(gòu)對子宮內(nèi)膜癌危險分組的描述

子宮內(nèi)膜癌術(shù)后EBRT的CTV包括髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔淋巴結(jié)引流區(qū)、宮旁及陰道上段和陰道旁組織。如有宮頸受侵，還應(yīng)包括骶前淋巴結(jié)區(qū)。擴大野照射包括盆腔野加上整個髂總和腹主動脈旁淋巴結(jié)區(qū)，至少高出腎血管水平1-2 cm[8]。ESGO- ESTRO- ESP指南[11]建議采用處方劑量45-50.4Gy/25-28f。對鏡下可見的殘留淋巴結(jié)、淋巴結(jié)包膜外受侵和陽性切緣給予整體或序貫EBRT推量，總劑量至(EQD2)55-60Gy；對肉眼可見的或巨大的病灶，總劑量至66Gy。NCCN指南[7]認為對于術(shù)后嚴重的殘余病變，并且該區(qū)域可以充分定位時，根據(jù)正常組織的耐受性給予60-70Gy的處方劑量都是可行的。行BT時靶區(qū)范圍不應(yīng)超過陰道上2/3。如果有廣泛LVSI或切緣陽性，可以考慮治療更長的陰道[7]。單純行BT可采用 6Gy×5f照射參考陰道表面，或7Gy×3f/5.5Gy×4f照射參考陰道表面下方0.5cm，或在EBRT后作為增強推量時給予4-6Gy×2-3f照射參考陰道表面，使CTV(EQD2)達到60-70Gy[7]。

4 放射治療相關(guān)副反應(yīng)

盆腔EBRT和陰道近距離放射治療(vaginal brachytherapy，VBT)均可導(dǎo)致急性毒性和長期并發(fā)癥的發(fā)生。已發(fā)表的文獻顯示EBRT副反應(yīng)主要有疼痛、疲勞、聽覺損害、皮膚反應(yīng)、泌尿生殖道反應(yīng)(尿頻、尿失禁、膀胱炎)、胃腸道反應(yīng)(惡心、腹瀉、腸梗阻、便失禁)、血液學(xué)反應(yīng)、神經(jīng)病變(運動性神經(jīng)病變、感覺性神經(jīng)病變)、軟組織反應(yīng)、骨盆不全性骨折等[15-18]。Ta M-H等[19]的結(jié)果顯示：最常見的毒性是胃腸道和泌尿生殖道反應(yīng)，與3D-CRT相比，IMRT的早期泌尿生殖道毒性和早、晚期胃腸道毒性均較少。與EBRT相比，VBT對陰道的適形劑量使得周圍正常組織的受量較小，因此膀胱、直腸、腸道、骨骼和骨髓的毒性發(fā)生率很低。VBT的主要毒性風(fēng)險是使近端陰道形成陰道閉鎖、狹窄和/或陰道縮短。研究表明，高級別陰道并發(fā)癥的發(fā)生率很低，使用較低劑量的分割方案可以顯著降低發(fā)生率。近距離放射治療中會出現(xiàn)的副反應(yīng)還包括出血、穿孔、感染、陰道裂傷等。Huang K等[5]的研究顯示，在對40例局部復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌行ISRT時，個別患者會觀察到晚期3-4級毒性，包括直腸出血、放射性壞死、直腸陰道瘺、膀胱炎、繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎。放射治療引起的血象改變主要為白細胞下降，白細胞嚴重降低時可給予適當(dāng)?shù)纳姿帯７派渲委熯^程中可以給予皮膚防護劑減輕皮膚損傷。行近距離放射治療過程中應(yīng)選擇大小合適的施源器，以避免施源器尺寸過大對陰道造成損傷，并在超聲引導(dǎo)下放置，避免子宮穿孔的發(fā)生。操作過程中應(yīng)嚴格遵守?zé)o菌原則，降低感染。對于出血的患者，應(yīng)及時給予壓迫止血或紗布填塞止血，必要時可給予血凝酶等止血藥物。目前CT和MRI圖像引導(dǎo)下制定的精確放療計劃很少發(fā)生嚴重的副作用。醫(yī)生有必要對子宮內(nèi)膜癌患者定期隨訪，應(yīng)特別注意預(yù)防和及時處理輻射誘導(dǎo)的副作用。例如，通過常規(guī)使用陰道灌洗、陰道擴張器和局部措施可以預(yù)防陰道照射后的陰道縮短和縮窄。通過及時的保守治療，膀胱、直腸和小腸的慢性炎癥在一定程度上可以緩解。

5 臨床結(jié)果

Ta M-H[19]等對83名子宮內(nèi)膜癌術(shù)后接受放射治療的患者進行了隨訪。其中47例接受了3D-CRT，36 例接受了IMRT。中位隨訪時間為50個月。3D-CRT組和IMRT組在生存方面沒有顯著差異，5年總生存率(Overall Survival，OS)分別為74.6%和78%，5年無病生存率(Disease Free Survival，DFS)分別為60.3%和76.2%。隨訪2年和5年，局部控制率(Local Control Rate，LC)分別為96.2%和94.5%。He S等[20]對128名子宮內(nèi)膜癌術(shù)后接受IMRT的患者進行得長期隨訪結(jié)果顯示：中位隨訪時間為57個月，5年局部復(fù)發(fā)率為2.5%，5年遠處轉(zhuǎn)移率、DFS、OS分別為16.5%、73.4%和77.4%。Shih KK等[21]對46例Ⅰ-Ⅲ期子宮切除/雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)后接受IMRT患者的隨訪結(jié)果顯示：中位隨訪時間為52個月，5年復(fù)發(fā)率為9%，5年DFS為88%，5年OS為97%。影響宮體癌患者預(yù)后的因素有分期、肌層浸潤深度、病理類型、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮外擴散情況等諸多因素[15,22]，患者的全身情況、治療方法的選擇也是影響預(yù)后的重要因素。從既往已發(fā)表文獻可以看出，在輔助治療高中危子宮內(nèi)膜癌時，IMRT在LC、DFS和OS等方面并不次于3D-CRT[20-21,23-26]，且胃腸道毒性的發(fā)生率較低[19]。

van der Steen-Banasik E等[27]對不能手術(shù)而應(yīng)用單純放射治療的子宮內(nèi)膜癌患者進行了系統(tǒng)回顧。共分析了25篇文章，2 694名患者接受了單純放射治療。1 278例接受EBRT聯(lián)合BT，1 383例接受單純BT，33例接受單純EBRT。結(jié)果顯示：1 322名患者的5年疾病特異性生存率為78.5%。1 210名患者5年局部控制率為79.9%。2 027名患者的5年總體生存率為53.2%。其中24篇文章報道了與治療相關(guān)的毒性。只有一小部分患者因嚴重并發(fā)癥需要手術(shù)治療，平均發(fā)生率為1.6%。嚴重晚期并發(fā)癥的發(fā)生在接受EBRT聯(lián)合BT的患者中更為常見，平均發(fā)生率為3.7%，而接受單純BT和單純EBRT的患者分別為2.8%和2.1%。上述系統(tǒng)綜述結(jié)果表明，對于不可手術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者，單純行EBRT和/或BT是可行的，且耐受性良好。但由于不能手術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者的罕見性，目前還沒有高質(zhì)量的證據(jù)指導(dǎo)這一特定群體的適當(dāng)管理方法。BT應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌陰道復(fù)發(fā)患者也顯示出可行性及有效性。例如，在Baek S等[3]的研究顯示，行BT(ISBT及ICBT)后，5年OS、無進展生存率(Progression Free Survival，PFS)和LC分別為84%、52%和78%。其中初次手術(shù)時的病理分級(G1-2及G3)是影響OS和PFS的重要預(yù)測因素，5年OS分別為96%和40%(P<0.01)，而5年P(guān)FS分別為58%和0%(P<0.01)。年齡(≥60和<60歲)和BT方式(ISBT與ICBT)是影響LC的重要預(yù)測因素，相應(yīng)的5年LC為74%(≥60歲) 和100%(<60歲)(P= 0.020)；85%(ISBT)和56%(ICBT)(P=0.035)。PORTEC-2結(jié)果支持VBT治療中高?；颊叩年幍缽?fù)發(fā)率不低于EBRT，并且相較于盆腔放療觀察到更少的胃腸道毒性[28]。VBT作為EBRT后推量，聯(lián)合化療，對高危組織學(xué)患者已經(jīng)顯示出很好的治療效果，盡管不存在支持VBT推量的隨機數(shù)據(jù)。一項多中心回顧性研究[29]顯示了VBT與無RT相比對總生存率的有利影響，絕對風(fēng)險降低17.7%。

6 小結(jié)與展望

子宮內(nèi)膜癌首選手術(shù)治療，大部分輔以術(shù)后放射治療。盡管手術(shù)技術(shù)、麻醉方式和圍手術(shù)期管理水平已經(jīng)不斷提高，還是有一些患者因內(nèi)科合并癥不能耐受手術(shù)，因此，子宮內(nèi)膜癌的放射治療成為了一種重要的治療手段。隨著多年來各種技術(shù)的開展，放射治療已在子宮內(nèi)膜癌中顯示出良好的治療效果。然而，一直以來患者的生存期是大家關(guān)注的重點，治療對患者生活質(zhì)量的影響卻是一個被忽視的研究領(lǐng)域。臨床醫(yī)師有必要更好地利用先進的影像學(xué)成像技術(shù)，以獲得更精確的靶區(qū)范圍及治療計劃，從而降低毒性反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。