維持性血液透析病人IL-37等炎性因子的表達(dá)

何曉艷,黃俊彥,安茜,潘配強,解秀榮,季文萱

(青島大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院腎內(nèi)科,山東 青島 266042)

炎癥是機體防御感染、組織修復(fù)、適應(yīng)應(yīng)激和調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡狀態(tài)的一種保護性生理機制,但在終末期腎臟病病人中,炎癥成為難以控制的、持續(xù)存在的微炎癥過程[1]。維持性血液透析(MHD)病人體內(nèi)的多種內(nèi)源性毒素刺激和血液凈化治療過程中受到的外源性因素刺激,促使機體產(chǎn)生和釋放大量炎癥遞質(zhì),逐漸形成慢性炎癥,損傷病人的血管內(nèi)皮細(xì)胞,從而導(dǎo)致營養(yǎng)不良、免疫及代謝紊亂、血管鈣化的發(fā)生[2],這個過程與免疫功能障礙有關(guān)。持續(xù)微炎癥狀態(tài)也會引發(fā)腸道菌群失調(diào)、貧血、感染等多種并發(fā)癥,與病人的不良預(yù)后有緊密關(guān)系[3]。白細(xì)胞介素37(IL-37)在炎癥發(fā)生時激活呈高表達(dá)狀態(tài),發(fā)揮抑制炎癥的作用[4]。白細(xì)胞介素2(IL-2)則通過穩(wěn)定調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Tregs)和效應(yīng)性T 細(xì)胞(Teffs)的比例[5],參與維持免疫平衡狀態(tài)。目前,IL-37在MHD 病人中的表達(dá)情況尚未見報道。本研究旨在觀察MHD 病人炎性遞質(zhì)IL-37、IL-2 的表達(dá)情況,了解其與MHD 病人微炎癥狀態(tài)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5—8月在青島市中心醫(yī)院血液凈化中心行規(guī)律血液凈化治療的63例MHD 病人作為病人組。MHD采用威高(WEGO)DBB-27C、費森尤斯4008B或4008S透析機,透析器為HF15聚砜膜透析器。排除標(biāo)準(zhǔn):血糖、血壓不穩(wěn)定者;患有肝膽疾病、哮喘、惡性腫瘤,或合并感染、心力衰竭、血液系統(tǒng)等疾病者。同時選取于青島市中心醫(yī)院行健康查體的20例健康志愿者作為對照組。所有研究對象均知曉本研究目的及研究過程。病人組63例,男性37例,女性26例;平均年齡(60.22±12.66)歲;原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎13例,糖尿病腎病25例,高血壓腎病17例,多囊腎4例,未知原因4例。對照組20例,男性11例,女性9例;平均年齡(57.46±18.95)歲。兩組年齡、性別比較差異無顯著性(P＞0.05)。

1.2 研究方法

MHD 病人行血液凈化治療前,于病人動靜脈內(nèi)瘺靜脈端采血3 mL,由我院中心實驗室采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-37、IL-2水平,試劑盒購自武漢優(yōu)爾生生物技術(shù)公司。同時采集20例健康志愿者的血標(biāo)本,檢測血清IL-37、IL-2 水平,方法同上。MHD 病人血清β2-微球蛋白(β2-MG)、超敏-C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平由我院檢驗科檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。所得計量資料結(jié)果以表示,兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,相關(guān)性分析采用Pearson法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD 病人血清β2-MG、hs-CRP水平

本文MHD 病人血清β2-MG 水平為(26.04±4.53)mg/L,明顯高于正常值范圍(0.8～2.4 mg/L);血清hs-CRP水平為(9.09±6.33)mg/L,也較正常參考值范圍(0～8 mg/L)升高。

2.2 兩組血清IL-37、IL-2水平比較

病人組血清IL-37、IL-2水平均較對照組升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=13.732、2.533,P＜0.05),提示MHD 病人體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)。見表1。

表1 兩組血清IL-37、IL-2水平比較(ρ/ng·L-1,)

表1 兩組血清IL-37、IL-2水平比較(ρ/ng·L-1,)

與對照組比較,*t=13.732、2.533,P＜0.05。

2.3 兩組血清IL-37、IL-2水平相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示,MHD 病人血清IL-37與IL-2水平呈正相關(guān)(r=0.59,P＜0.05),而對照組血清IL-37與IL-2水平則無顯著相關(guān)性(P＞0.05)。見圖1。

圖1 MHD病人血清IL-37與IL-2水平相關(guān)性散點圖

3 討 論

微炎癥狀態(tài)是機體炎性因子水平持續(xù)性輕度增高的狀態(tài)。尿毒癥病人由于腎功能減退,清除各種細(xì)胞因子及毒素的能力低下,氧化蛋白產(chǎn)物、糖基化產(chǎn)物(AGEs)等毒素蓄積,導(dǎo)致機體釋放大量炎性遞質(zhì),炎性遞質(zhì)長期存在形成慢性炎癥[6]。此外,透析通路及透析膜的刺激、透析液內(nèi)毒素污染、營養(yǎng)不良等多因素共同作用也導(dǎo)致尿毒癥病人的微炎癥狀態(tài)[7]。C反應(yīng)蛋白(CRP)長期低水平增高反映機體存在微炎癥狀態(tài)。CRP水平與動脈粥樣硬化、營養(yǎng)不良存在密切聯(lián)系。CRP可激活補體系統(tǒng),促進多種細(xì)胞因子分泌,參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。hs-CRP可更早更靈敏地反映慢性腎臟病(CKD)病人存在的微炎癥狀態(tài)。hs-CRP水平可用于預(yù)測病人感染、營養(yǎng)不良、心血管事件的發(fā)生等。β2-MG 屬于人類淋巴細(xì)胞抗原(HLA)家族,分子量為11 800,正常人血清β2-MG 濃度為0.5～2.0 mg/L。腎衰竭時,β2-MG 排泄障礙,可沉積在病人骨關(guān)節(jié)、內(nèi)臟形成淀粉樣變,引起器官損害,在評價腎功能及病情方面較敏感。尿毒癥病人β2-MG 水平的升高與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。本文研究結(jié)果顯示,MHD 病人血清hs-CRP水平明顯高于正常參考值范圍,證實MHD 病人存在微炎癥狀態(tài)。

IL-37分子量為24 000,被認(rèn)為是抗炎因子。在健康人群中IL-37水平很低(＜100 ng/L),在急性冠狀動脈綜合征、銀屑病、肝炎及肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等病人中,IL-37水平上調(diào)[8]。內(nèi)源性IL-37水平的降低會引起Toll樣受體水平升高,誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。在小鼠中,IL-37 被截短并且是沒有功能的,而人類IL-37基因轉(zhuǎn)基因小鼠全身和局部炎癥可明顯減輕,獲得性免疫反應(yīng)被抑制,運動耐量提高[9]。IL-37 在外周血單核巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá),可與白細(xì)胞介素18受體α鏈(IL-18Rα)結(jié)合,隨后募集白細(xì)胞介素1誘導(dǎo)受體8(IL-1R8),而IL-1R8可抑制局部和全身性炎癥以及獲得性免疫[10]。CKD 病人體內(nèi)IL-37的表達(dá)情況尚不明確。有動物實驗表明,系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠在注射表達(dá)IL-37的腺病毒后,腎病的嚴(yán)重程度明顯降低,提示IL-37具有腎臟保護作用[11]。IL-37可抑制T 細(xì)胞增殖,減輕機體炎癥反應(yīng)及腎臟損傷,從起到保護腎臟的作用。本文研究結(jié)果顯示,MHD 病人IL-37 水平明顯高于健康人,考慮其升高是為了抑制正在發(fā)生的炎癥反應(yīng)。

IL-2主要由T 細(xì)胞產(chǎn)生,給予外源性IL-2 可以改善自身免疫性疾病、胸腔積液、腫瘤及器官移植排異反應(yīng)[12]。Tregs和Teffs比例的失衡是許多免疫性疾病的發(fā)生機制[13]。IL-2可以維持Tregs與Teffs的相對平衡狀態(tài),實現(xiàn)自身免疫耐受。研究表明,低劑量的IL-2可在體內(nèi)優(yōu)先擴增Tregs并抑制移植物抗宿主病和自身免疫[14]。因此,低劑量IL-2療法代表了一種新型的免疫調(diào)節(jié)療法。本研究結(jié)果顯示,尿毒癥病人血清IL-2 水平較健康體檢者升高,原因可能為MHD 病人的微炎癥狀態(tài)引起機體的免疫系統(tǒng)功能失衡,刺激IL-2 水平升高來維持Tregs與Teffs之間的平衡,從而對抗炎癥反應(yīng)。尿毒癥透析病人血清IL-37與IL-2水平存在正相關(guān),提示IL-37與IL-2在MHD 病人微炎癥狀態(tài)中可能具有協(xié)同作用或在作用途徑上存在某種關(guān)聯(lián)。

總之,IL-37和IL-2參與了MHD 病人的微炎癥狀態(tài),但其具體作用機制有待進一步研究。未來或許可以通過調(diào)節(jié)IL-37和IL-2水平,改善MHD病人的微炎癥狀態(tài)。