尿毒癥病人高尿酸血癥與血管病變的相關性

王廣濤,余霄龍,徐巖,閻勝利,邢士超

(青島大學附屬醫(yī)院,山東 青島 266003 1 內(nèi)分泌與代謝病科;2 腎病科)

尿酸是人類嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,正常人體中尿酸通過腎臟和腸道代謝。腎功能受損可引起高尿酸血癥[1]。慢性腎臟病(CKD)是當前我國面臨的一個重大公共衛(wèi)生問題,我國成年人CKD 總體患病率為12.50%[2]。尿毒癥是慢性腎衰竭終末期的表現(xiàn),臨床數(shù)據(jù)顯示,在慢性腎衰竭終末期病人眾多死亡原因中,心血管疾病約占50%[3]。尿毒癥病人常伴有高尿酸血癥,而高尿酸血癥被認為與心血管和腎臟疾病有關[4]。動物研究還表明,可溶性尿酸在心血管疾病的血管結(jié)構(gòu)改變中起直接作用[5]。然而,目前尚缺乏高尿酸血癥對尿毒癥病人血管影響的研究,故本研究對此進行了探討。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2014年7月1日—2019年7月1日于青島大學附屬醫(yī)院就診的尿毒癥病人489例,其中男性295例,絕經(jīng)后女性194例;估算的腎小球濾過率(eGFR)均小于30 mL/(min·1.73 m2),均為CKD 4～5期病人。排除近期服用降尿酸藥物(非布司他、苯溴馬隆等)、利尿藥物及其他影響尿酸代謝藥物的病人,既往有惡性腫瘤、免疫缺陷及血液系統(tǒng)疾病病史的病人,合并嚴重感染的病人及病歷信息不全者。根據(jù)血尿酸水平分為正常尿酸組(A 組)237例和高尿酸血癥組(B組)252例。

1.2 資料采集

采集病人的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、既往史、空腹生化指標等一般資料,冠狀動脈鈣化、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管病、心臟擴大等血管病變資料。所有病人均規(guī)范測量血壓及完善胸部CT檢查,232例病人行頸動脈或下肢血管超聲或血管造影檢查,177例病人行顱腦CT 或MRI檢查,470例病人行心臟超聲檢查。

1.3 診斷標準

①高尿酸血癥:正常嘌呤飲食情況下,選取兩個不同日期進行空腹血尿酸檢測,兩次血尿酸值均＞420μmol/L(男性和絕經(jīng)后女性)。②高血壓:在靜息狀態(tài)下測量血壓,收縮壓≥18.62 kPa和(或)舒張壓≥11.97 k Pa;或既往有高血壓病史。③冠狀動脈鈣化:胸部CT 平掃提示冠狀動脈鈣化或者冠狀動脈CT 血管造影(CTA)提示鈣化斑塊(冠狀動脈高密度影或低密度影)伴管腔狹窄。④動脈粥樣硬化:血管超聲示動脈內(nèi)膜增厚(內(nèi)中膜厚度≥1.0 mm)或斑塊形成。⑤腦血管病:顱腦MRI或顱腦CT 提示腦梗死、腦出血表現(xiàn),或腦動脈造影提示血管狹窄、粥樣硬化等表現(xiàn)。⑥心臟擴大:心臟超聲顯示左心室舒張末內(nèi)徑男性≥52 mm,女性≥51 mm;或左心房前后徑男性≥39 mm,女性≥36 mm;或左心房長徑男性≥55 mm,女性≥52 mm;或者右心室前后徑≥31 mm;或者右心室長徑≥76 mm;或右心房長徑≥54 mm;或右心房短徑≥45 mm。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料均不符合正態(tài)分布,以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,兩組間比較采用Mann-Whitney Test非參數(shù)檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示,兩組間比較采用卡方檢驗。應用Logistic回歸分析高尿酸血癥與血管病變的相關性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較

高尿酸血癥組病人體質(zhì)量指數(shù)、血尿酸、血肌酐、血磷、收縮壓、舒張壓水平明顯高于正常尿酸組(Z=-19.220～-2.441,P＜0.05),血鈣及eGFR低于正常尿酸組(Z=-2.348、-4.997,P＜0.05),兩組間性別、年齡、鈣磷乘積、吸煙史、飲酒史、合并高血壓、合并痛風比較差異亦有統(tǒng)計學意義(χ2=9.234～23.082,Z=-1.938、-5.509,P＜0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料相關指標的比較

2.2 兩組血管病變的比較

高尿酸血癥組冠狀動脈鈣化、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管病、心臟擴大的檢出率均明顯高于正常尿酸組(χ2=9.234～32.938,P＜0.05)。見表2。

表2 兩組病人血管病變的比較(例(χ/%))

2.3 高尿酸血癥與血管病變的相關性

將冠狀動脈鈣化、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管病、心臟擴大作為因變量(患病賦值為1,未患病賦值為0),將尿酸(高尿酸血癥賦值為1,正常尿酸賦值為0)作為自變量,進行單因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,高尿酸血癥是尿毒癥病人發(fā)生冠狀動脈鈣化(OR=2.895,P＜0.05)、腦血管病(OR=6.340,P＜0.05)、動脈粥樣硬化(OR=3.476,P＜0.05)、高血壓(OR=2.935,P＜0.05)以及心臟擴大(OR=2.092,P＜0.05)的危險因素。見表3。

表3 高尿酸血癥與血管病變相關性的Logistic回歸分析

2.4 調(diào)整干擾因素后兩組血管病變的比較

為排除原發(fā)病、年齡、血鈣、吸煙及飲酒等干擾因素的影響,對489例尿毒癥病人再次進行篩選,排除原發(fā)病為高血壓腎病、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、梗阻性腎病等繼發(fā)性腎病的病人(剩余病人原發(fā)病為慢性腎小球腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎、Ig A 腎病、多囊腎、血管炎性腎損害等),選取無吸煙和飲酒史、血鈣在1.50～2.75 mmol/L 的病人,并分年齡段再次進行分析。結(jié)果顯示,不同年齡人群高尿酸血癥組冠狀動脈鈣化、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管病、心臟擴大的檢出率仍明顯高于正常尿酸組,差異具有顯著性(χ2=4.442～15.446,P＜0.05)。見表4、5。

表4 15～60歲病人兩組血管病變的比較(例(χ/%))

表5 61～90歲病人兩組血管病變的比較(例(χ/%))

3 討 論

本研究結(jié)果顯示,高尿酸血癥組病人體質(zhì)量指數(shù)、血肌酐、血磷、收縮壓、舒張壓水平明顯高于正常尿酸組,血鈣及eGFR 明顯低于正常尿酸組,且高尿酸血癥組病人年齡偏小,而兩組三酰甘油、總膽固醇水平差異無顯著性。KANBAY 等[6]對303例CKD 3～5期病人進行39個月的隨訪,發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥組具有較高的收縮壓、更低的eGFR,而高尿酸血癥組與正常尿酸組間三酰甘油及總膽固醇水平差異無顯著性。本研究結(jié)果與之相同。宋哲等[7]通過建立慢性腎衰竭大鼠模型研究顯示,腎衰竭組大鼠血肌酐、血磷水平顯著升高。60%～70%的尿酸鹽通過腎小球濾過排泄[8],故高尿酸血癥往往與腎臟疾病共存。有研究已經(jīng)證實,高尿酸血癥可加重腎損傷[9]。因此,尿毒癥病人因腎臟受損尿酸代謝受到影響,血尿酸水平升高,而高尿酸血癥又進一步促進和加重腎臟損傷,這提示臨床應關注尿毒癥病人血尿酸水平,及時進行干預和調(diào)整治療策略。本研究結(jié)果顯示,高尿酸血癥組男性居多,吸煙、飲酒率均高于正常尿酸組。有研究表明,男性更易發(fā)生高尿酸血癥[10-11];MIYAOKA 等[11]的研究也表明,尿酸高的病人吸煙率高。本研究雖然沒有納入絕經(jīng)前女性病人,但結(jié)論與上述研究一致。因此,臨床上可能要更加關注于改善病人不良的生活習慣,這極有可能會增強治療效果。第9版《內(nèi)科學》中指出,臨床上5%～15%的高尿酸血癥病人會發(fā)展為痛風[12]。本研究高尿酸血癥組中,有12.3%的病人合并痛風,這再次印證了高尿酸血癥與痛風的關系。因此,在尿毒癥病人的臨床治療中,需要警惕高尿酸血癥可能帶來的多方面的不良影響。

本研究結(jié)果顯示,高尿酸血癥與冠狀動脈鈣化、動脈粥樣硬化、高血壓、腦血管病、心臟擴大等有明顯相關性。KANBAY 等[6]的研究結(jié)果顯示,血尿酸水平升高是致命和非致命心血管事件(包括卒中、心肌梗死、周圍血管疾病等)的重要預測指標。宋哲等[7]的研究結(jié)果表明,慢性腎衰竭繼發(fā)的高尿酸血癥可使血管平滑肌細胞向成骨/成軟骨樣細胞轉(zhuǎn)化,進而加劇血管鈣化的發(fā)生。LAI等[13]研究結(jié)果表明,在腎病病人中,高尿酸血癥和高同型半胱氨酸血癥可以作為亞動脈粥樣硬化的標志物。ALSHAHAWEY 等[14]研究指出,非布司他可以改善血液透析病人的高尿酸血癥和內(nèi)皮功能障礙,減輕炎癥。XU 等[15]對小鼠模型的研究表明,非布司他可緩解左心室肥大和功能障礙。BORGHI等[16]認為,心力衰竭與血尿酸水平密切相關,尿酸水平會影響疾病發(fā)展和臨床預后。YANG 等[17]研究顯示,血尿酸濃度升高與顱外動脈狹窄顯著相關。LI等[18]研究表明,高尿酸血癥是老年腦梗死病人顱內(nèi)動脈狹窄的危險因素。然而,部分研究得到不同的結(jié)果。NEOGI等[19]的一項多中心研究未發(fā)現(xiàn)血尿酸與冠狀動脈鈣化之間存在關聯(lián)。LIM 等[20]研究顯示,在單變量分析中,冠狀動脈鈣化與血尿酸水平顯著相關;然而,在調(diào)整心血管危險因素(年齡、性別、肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥、目前吸煙、冠心病家族史)后,這種相關性并未持續(xù)存在。故研究者認為,高尿酸血癥可能與鈣化斑塊無關,可能僅僅是非鈣化斑塊的獨立危險因素,并具有潛在的心血管風險。然而,本研究通過排除原發(fā)病、血鈣、年齡等影響因素后再次分析,依然得出相同的結(jié)果,進一步證實高尿酸血癥與尿毒癥病人血管疾病具有顯著相關性。

總之,尿毒癥病人的高尿酸血癥與血管鈣化、動脈粥樣硬化、高血壓等血管疾病具有顯著相關性。因此,在臨床工作中,尿毒癥病人的高尿酸血癥需要引起重視,提早干預可能會改善尿毒癥病人的預后。然而,本研究是一項回顧性研究,同時研究納入的樣本量較小,仍需更多的前瞻性隊列研究支持上述結(jié)論。結(jié)合既往研究結(jié)果,雖然大多數(shù)研究證實高尿酸血癥可以對血管產(chǎn)生負面影響,但仍有少數(shù)反對意見,尤其是高尿酸血癥與血管鈣化的關系。因此,高尿酸血癥對血管疾病的影響仍需要更多的研究證實。今后的研究將進一步控制混雜因素的影響,同時通過對尿毒癥病人進行降尿酸治療,觀察病人預后,從而進一步研究高尿酸血癥對血管病變的影響。