鱉甲煎丸輔助治療乙肝肝纖維化的療效及對肝功能和脾腫指數(shù)及肝纖維化指標的影響

張冬

（湖北省荊州市胸科醫(yī)院感染科，湖北 荊州 434000）

乙肝肝纖維化于臨床屬于慢性乙型肝炎重要的病理階段，因各項致病因素引發(fā)內(nèi)在結(jié)締組織產(chǎn)生異常增生，若不及時治療，則將發(fā)展為肝硬化，增加臨床治療的難度[1]。目前，臨床對該病的治療以核苷酸類似物等抗病毒藥物為主，但研究發(fā)現(xiàn)，此類藥物單獨使用效果不佳，對肝纖維化程度的改善情況不明顯，且長期服用易產(chǎn)生耐藥性，影響整體效果[2-3]。近年來，中西藥物結(jié)合治療慢性乙肝應(yīng)用廣泛，中醫(yī)認為肝纖維化屬于“痛瘕”“積聚”等范疇，病機可歸納為正虛血瘀，而鱉甲煎丸具有化瘀解毒、健脾益氣之功效，可發(fā)揮理想的治療效果[4]?；诖?，本研究旨在探究鱉甲煎丸輔助治療乙肝肝纖維化的療效及對肝功能、脾腫指數(shù)及肝纖維化指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月至2019年5月于本院接受治療的122例乙肝肝纖維化患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各61例。兩組患者性別、年齡、病程、肝功能Child-Pugh分級等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。本研究已獲本院倫理委員會審核批準。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

納入標準：符合《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識》[5]中慢性乙肝診斷標準者；自愿簽署知情同意書者；臨床各項檢查資料完整者。排除標準：合并心、腦等器官病變者；近3個月內(nèi)曾服用影響Hcy水平的藥物者；意識及溝通障礙者；對本研究藥物存在過敏反應(yīng)者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者給予常規(guī)護肝、抗病毒藥物治療：護肝口服多烯磷脂酰膽堿膠囊（北京塞洛菲制藥有限公司，國藥準字H20059010，規(guī)格：228 mg×96 s），初始劑量為每次456 mg，每天3次，后期維持劑量為每次228 mg，每天3次；抗病毒治療口服賀維力阿德福韋酯片（天津葛蘭素史克有限公司，國藥準字I20050651，規(guī)格：10 mg）每次10 mg，每天1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以鱉甲煎丸（國藥集團中聯(lián)藥業(yè)有限公司，國藥準字Z42020772，規(guī)格：3 g×30袋/盒）每次3 g，每天2～3次。兩組均治療6個月。

1.2.2 檢測方法 于治療前及治療6個月后，抽取患者清晨空腹的靜脈血5 mL，離心提取血清并于-70℃條件下保存待測，通過邁瑞Mindray全自動生化分析儀BS-220（南京貝登醫(yī)療股份有限公司）測定兩組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）水平；通過邁瑞Mindray臺式彩色超聲多普勒診斷B超DC-N2S（南京貝登醫(yī)療股份有限公司）測定兩組影像學指標（右肝斜徑、門靜脈直徑、脾腫指數(shù)）；采用放射免疫法測定透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前、治療6個月后肝功能（ALT、AST、TBIL、ALB）、影像學指標（右肝斜徑、門靜脈直徑、脾腫指數(shù)）、肝纖維化指標（HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C）水平變化，并通過治療后的不良反應(yīng)評估用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標比較 治療6個月后，兩組患者ALT、AST水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），而兩組TBIL、ALB水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 兩組治療前后ALT、AST、TBIL、ALB水平比較（±s）Table 2 Comparison of ALT,AST,TBIL,ALB levels before and after treatment between the two groups(±s)

表2 兩組治療前后ALT、AST、TBIL、ALB水平比較（±s）Table 2 Comparison of ALT,AST,TBIL,ALB levels before and after treatment between the two groups(±s)

注：ALT，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；TBIL，總膽紅素；ALB，白蛋白。與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

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2.2 兩組治療前后影像學指標比較 治療6個月后，兩組患者門靜脈直徑、脾腫指數(shù)水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），而兩組右肝斜徑與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組治療前后右肝斜徑、門靜脈直徑、脾腫指數(shù)比較（±s）Table 3 Comparison of right liver oblique diameter,portal vein diameter,and splenomegaly index before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后右肝斜徑、門靜脈直徑、脾腫指數(shù)比較（±s）Table 3 Comparison of right liver oblique diameter,portal vein diameter,and splenomegaly index before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

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2.3 兩組治療前后肝纖維化指標比較 治療6個月后，兩組患者HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of levels of HA,LN,PCⅢ,andⅣ-C between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

表4 兩組治療前后HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of levels of HA,LN,PCⅢ,andⅣ-C between the two groups before and after treatment(±s,μg/L)

注：HA，透明質(zhì)酸；LN，層粘連蛋白；PCⅢ，Ⅲ型前膠原；Ⅳ-C，Ⅳ型膠原。與本組治療前比較，a P＜0.05；與對照組治療后比較，b P＜0.05

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2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療過程中，兩組均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，且血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能等指標均無異常。

3 討論

中醫(yī)學認為乙肝肝纖維化病機主要為正虛邪念，濕熱余毒未盡則導致氣血瘀滯，而阻于肝，治療則以活血化瘀、扶正益氣、健脾養(yǎng)肝為主[6]。中藥治療具有多靶點、多緩解針對性調(diào)控的特點，可有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化程度的同時，增強其免疫功能，具有一定優(yōu)勢[7]。鱉甲煎丸出自于《金匱要略》，配方中鱉甲滋陰清熱、軟堅散結(jié)，鷹蟲、露蜂房、赤硝、桃仁、丹皮、芍藥、大黃活血化瘀、解毒消癰；柴胡、桂枝、半夏、厚樸疏肝解郁、調(diào)理氣機；人參、陳阿膠大補元氣、補脾益肺，共奏益氣扶正、活血解毒之功效[8]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組肝功能得到明顯改善，且影像學檢查顯示門靜脈直徑、脾腫指數(shù)水平均顯著低于治療前（P＜0.05），證實在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合鱉甲煎丸確可有效促進慢性乙肝患者肝功能的恢復(fù)，與張文富等[9]研究結(jié)果一致。分析原因為，因鱉甲煎丸作為抗肝纖維化藥物，在積極進行病因治療的基礎(chǔ)上可發(fā)揮理想的臨床效果[10]。基礎(chǔ)治療藥物中阿德福韋酯片屬于通用型核苷酸類似物中的一種，主要運用于治療成年慢性乙型肝炎，口服后在體內(nèi)經(jīng)細胞激酶作用，發(fā)生反應(yīng)，隨后生成具有抗病毒活性的二磷酸阿德福韋，與ATP競爭性抑制乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制所需要的逆轉(zhuǎn)錄酶，進而阻止病毒DNA鏈的延長[11]。而多烯磷脂酰膽堿膠囊藥物成分中含有大量的多稀不飽和脂肪酸，是細胞膜的重要組成成分，有利于緩解肝細胞脂肪浸潤[12]。兩者可在一定程度上發(fā)揮理想的護肝及抗病毒效果，利于鱉甲煎丸發(fā)揮抗肝纖維化作用?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，鱉甲煎丸不僅可清除肝內(nèi)淤積并抑制膠原的形成，改善肝內(nèi)微循環(huán)，進而減少肝組織細胞外基質(zhì)的沉集，促進肝細胞生長因子的表達，且還可直接降低血清ALT、AST水平并抑制相關(guān)炎癥因子釋放，從而緩解肝纖維化活躍狀態(tài)[13]。

細胞外基質(zhì)主要由膠原蛋白、糖蛋白等物質(zhì)組成，因致病因素引起異常沉積，進而在血清水平上表現(xiàn)為HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平明顯升高，且該類指標水平不僅標志肝纖維化程度，且與腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移等相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均明顯降低（P＜0.05），考慮可能是因鱉甲煎丸一方面可有效抑制肝星狀細胞活化，并提高膠原酶活性，促進膠原纖維降解，另一方面還可通過抑制白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-4（IL-4）等炎癥因子的釋放，進而恢復(fù)肝組織損傷，起到明顯減輕肝纖維化程度的作用。另外，治療后，兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，證實用藥方案較安全。

綜上所述，在常規(guī)護肝、抗病毒藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合鱉甲煎丸確可有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，并可促進肝功能恢復(fù)的效果，且不增加臨床相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風險，值得臨床推廣應(yīng)用。