頭孢他啶-阿維巴坦在耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌感染治療中的作用

李國強

多重耐藥（MDR）革蘭陰性菌感染治療是一個臨床難題。由于近年產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）細菌對多種頭孢菌素類抗菌藥物耐藥、碳青霉烯類抗生素大量或過度使用，導致目前耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）出現(xiàn)并流行，CRE引起的感染與住院時間延長、治療失敗和高死亡率相關(guān)。CRE在中國的主要耐藥機制為產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）、產(chǎn)新德里金屬β內(nèi)酰胺酶（New Delhi metallo-beta-lactamase，NDM）和產(chǎn)OXA-48碳青霉烯酶，其中成人主要以產(chǎn)KPC為主[1]。

2019年頭孢他啶-阿維巴坦在國內(nèi)上市，除復雜腹腔感染、醫(yī)院獲得性肺炎[包括呼吸機相關(guān)肺炎（VAP）]適應(yīng)證獲批外，也被批準用于治療頭孢他啶-阿維巴坦敏感、治療方案選擇有限的革蘭陰性菌引起的感染，其中包括CRE。上市前Ⅲ期研究中對照組治療藥物為碳青霉烯類抗生素，因而研究基本排除CRE感染病例，目前為止，尚無頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染的隨機對照試驗研究。頭孢他啶-阿維巴坦理論上對由產(chǎn)KPC和產(chǎn)OXA-48碳青霉烯酶腸桿菌引起的感染有效，體外實驗證實頭孢他啶-阿維巴坦對產(chǎn)KPC菌株和產(chǎn)OXA-48菌株具抗菌活性，有必要關(guān)注該藥在治療方案選擇有限的CRE感染中的療效[2-3]。

1 產(chǎn)KPC腸桿菌

4宗回顧性隊列研究報告了頭孢他啶-阿維巴坦在治療產(chǎn)KPC腸桿菌感染的效果[4-7]。2016年，Shields等[5]首次報告頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染研究，納入37例患者，其中84%為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CR-KP），78%菌 株 攜 帶blaKPC基因，沒有編碼NDM、VIM、IMP或OXA-48碳青霉烯酶基因的菌株。疾病分布為肺炎12例（50%呼吸機相關(guān)肺炎，50%醫(yī)院獲得性肺炎）、血流感染10例、腹腔感染4例、皮膚和軟組織感染4例、腎盂腎炎4例（50%繼發(fā)血流感染）及其他3例，APACHEⅡ評分中位數(shù)為34，序貫器官功能衰竭（SOFA）評分為5[5]。研究報告臨床有效率為59%，治療失敗與腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）及高SOFA評分有關(guān)，30 d病死率為24%，與頭孢他啶-阿維巴坦上市之前報告的22%～72%的病死率相比處于較低水平，首次提出頭孢他啶-阿維巴坦是治療CRE感染有限治療方案的一個重要補充，但其中8%患者在治療10 d后產(chǎn)生頭孢他啶-阿維巴坦耐藥，需要臨床警惕[5]。隨后，Krapp等[6]發(fā)表了頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染的病例報告，其中肺炎2例、腹腔感染2例、傷口感染1例和腎周膿腫1例，致病菌為CR-KP，攜帶blaKPC-3基因，同時產(chǎn)ESBL。臨床有效率達到83%，30 d病死率為33%，也處于較低水平，但需要注意的是報道中2例肺炎患者停藥3周后復發(fā)和死亡，再次提出需要關(guān)注RRT時劑量調(diào)整[6]。2017年，Temkin等[4]報告了一項多中心病例系列研究，共38例患者，致病菌為CRE或耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌，23株產(chǎn)KPC和13株產(chǎn)OXA-48碳青霉烯酶；患者包括腹腔感染15例、肺炎7例、原發(fā)性或?qū)Ч芟嚓P(guān)性血流感染7例等，26例患者合并血流感染（68%）。該研究中病例為威脅生命、難治性感染，95%在開始頭孢他啶-阿維巴坦治療前接受了3～4種其他抗生素治療13 d無效的感染。使用頭孢他啶-阿維巴坦為基礎(chǔ)方案平均治療16 d，取得較高臨床有效率（68%）和細菌清除率（63%），病死率為26%，處于較低水平，頭孢他啶-阿維巴坦是治療嚴重CRE感染的重要挽救性治療方案之一。2019年，Jorgensen等[7]發(fā)表了頭孢他啶-阿維巴坦治療MDR革蘭陰性感染的多中心、回顧性、觀察性隊列研究，這是目前最大的隊列研究，納入203例患者，為CRE感染和耐碳青霉烯類假單胞菌屬感染，其中117例為CRE感染，主要為肺炎克雷伯菌（63.4%）、大腸埃希菌（14.5%）和其他腸桿菌屬（12.8%）細菌，感染部位分別為呼吸道（37.4%）、泌尿系統(tǒng)（19.7%）、腹腔（18.7%）、皮膚和軟組織（8.9%）以及骨關(guān)節(jié)（10.8%），血培養(yǎng)陽性率為10.8%。該研究用藥時機明顯提前，平均感染后93 h，其中21.4%在感染后48 h內(nèi)用藥，平均治療13 d，臨床有效率70.9%，30 d病死率16%，首次提出感染48 h內(nèi)使用頭孢他啶-阿維巴坦可改善預后，也發(fā)現(xiàn)血流感染和肺炎是預后不良的危險因素[7]。上述4個非對照隊列研究30 d病死率在16%～26%，均處于較低水平，與既往文獻報道相比有優(yōu)勢，血流感染、肺炎和RRT可能影響治療效果[2]。

4項研究比較了頭孢他啶-阿維巴坦治療方案與既往非頭孢他啶-阿維巴坦對產(chǎn)KPC腸桿菌感染的療效。Shields等[8]2017年報道了一宗回顧性研究，比較了CR-KP菌血癥患者接受含頭孢他啶-阿維巴坦方案與其他方案：碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合黏菌素或其他包括氨基糖苷類或黏菌素單藥療法的預后。109例CR-KP菌血癥患者被納入研究，97%分離株攜帶編碼KPC-2或KPC-3亞型碳青霉烯酶的blaKPC基因，納入頭孢他啶-阿維巴坦組13例，主要有泌尿道感染（5例）、導管相關(guān)性感染（3例）、呼吸道感染（3例）和腹腔感染（2例）[8]。臨床有效率85%，明顯高于其他治療方案的有效率（37%～48%），30 d病死率8%，低于其他組（30%～32%），這是首個對照研究，證實含頭孢他啶-阿維巴坦方案要優(yōu)于既往的其他聯(lián)合方案[8]。2018年，van Duin等[9]前瞻性納入137例CRE感染患者（7例重癥感染），根據(jù)初始抗生素選擇分為頭孢他啶-阿維巴坦治療組與多黏菌素對照組。97%致病菌為CR-KP，3%其他腸桿菌屬細菌，在54株CR-KP菌株中，blaKPC-2和blaKPC-3的陽性率分別為52%和44%，未檢測到blaNDM、blaVIM、blaIMP或blaOXA-48，近半數(shù)（46%）患者為血流感染，其他感染源為呼吸道感染（22%）和尿路感染（14%）[9]。這是首個比較頭孢他啶-阿維巴坦和多黏菌素的研究，30 d病死率頭孢他啶-阿維巴坦組（8%）低于多黏菌素組（33%），初始選擇頭孢他啶-阿維巴坦要比多黏菌素預后改善62%，對于非重癥的產(chǎn)KPC腸桿菌感染，選擇頭孢他啶-阿維巴坦要優(yōu)于多黏菌素[9]。Tumbarello等[10]也評價了頭孢他啶-阿維巴坦治療產(chǎn)KPC的肺炎克雷伯菌（KPCproducingK. pneumonia，KPC-KP）感染的療效，138例患者（33例為重癥患者）75.4%為血流感染，將頭孢他啶-阿維巴坦挽救治療患者與使用其他挽救治療方案（不包括頭孢他啶-阿維巴坦） KPC-KP感染匹配隊列中的患者進行比較。在這個多中心研究中，以頭孢他啶-阿維巴坦為基礎(chǔ)的挽救治療方案30 d病死率為36.5%，低于其他挽救治療方案（55.8%），多因素分析頭孢他啶-阿維巴坦是唯一改善預后因素，首次證實含頭孢他啶-阿維巴坦的挽救治療方案優(yōu)于其他方案[10]。Tsolaki等[11]在兩個ICU進行了一項回顧性、觀察性隊列研究，研究對象均為重癥且機械通氣的CRE感染患者，75%患者則合并休克，患者分為兩組：接受頭孢他啶-阿維巴坦治療組和接受其他適當抗生素治療組，血流感染在兩組中最常見，其次是VAP、泌尿系統(tǒng)和腹腔感染，頭孢他啶-阿維巴坦治療組均攜帶編碼blaKPC基因，對照組為87.1%?？紤]到危重癥患者液體復蘇、毛細血管滲漏、低蛋白血癥及腎功能改變和RRT治療對頭孢他啶-阿維巴坦藥動學（PK）和藥效學（PD）影響，大部分患者給予標準劑量，其中包括RRT時不調(diào)整劑量，證實危重癥產(chǎn)KPC腸桿菌感染，頭孢他啶-阿維巴坦方案可以迅速降低多臟器功能障礙綜合征SOFA評分、提高細菌清除率（80%對53%）和改善預后（28 d病死率：14.6%對38.9%）[11]。

雖然頭孢他啶-阿維巴坦治療產(chǎn)KPC腸桿菌感染的研究結(jié)果不盡一致，也無隨機對照研究結(jié)果，但上述基于真實世界的研究證實了頭孢他啶-阿維巴坦方案是目前產(chǎn)KPC腸桿菌感染的一個重要治療選擇。產(chǎn)KPC腸桿菌導致的普通感染或重癥感染，以頭孢他啶-阿維巴坦為基礎(chǔ)的早期治療或挽救治療可提高臨床治療有效率、細菌清除率及改善預后[4-11]。

2 產(chǎn)OXA-48腸桿菌

產(chǎn)OXA-48碳青霉烯酶的CRE在某些醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)可引起暴發(fā)流行，但占CRE總體比例偏低，在我國成年人CRE中占0.5%，迄今，頭孢他啶-阿維巴坦治療產(chǎn)OXA-48腸桿菌感染研究較少[1]。Sousa等[12]于2018年發(fā)表了由產(chǎn)OXA-48腸桿菌引起醫(yī)院感染隊列研究，報道57例患者[腹腔感染（26%）、呼吸道感染（26%）和尿路感染（25%）]，50%患者合并血流感染。81%患者頭孢他啶-阿維巴坦單藥治療，臨床有效率77%，細菌清除率65%，30 d病死率14%，復發(fā)率為10%，未觀察到繼發(fā)耐藥。2019年，De la Calle等[13]也發(fā)表了類似的回顧性隊列研究，33%合并血流感染，臨床有效率62.5%，復發(fā)率為35%?？傊?，在治療產(chǎn)OXA-48腸桿菌時，臨床有效率為62%～77%，治療后30 d病死率8.3%～14%，對于產(chǎn)OXA-48的腸桿菌頭孢他啶-阿維巴坦治療優(yōu)于既往聯(lián)合治療方案[2]。

3 聯(lián)合用藥

在頭孢他啶-阿維巴坦上市之前，包含至少兩種有效藥物的聯(lián)合治療方案被認為可以降低CRE感染患者病死率，尤其是高死亡風險患者[14-15]。8個國家115所醫(yī)院臨床調(diào)查顯示99.1%醫(yī)師選擇聯(lián)合治療方案治療血流感染、肺炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRE感染，但實際上，并無隨機對照研究支持聯(lián)合治療方案[16]。產(chǎn)KPC腸桿菌感染治療常為頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合方案（30%～79%患者），同時使用氨基糖苷類（吸入或靜脈注射慶大霉素和阿米卡星）、多黏菌素或替加環(huán)素，在某些情況下，也使用磷霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑或碳青霉烯類抗生素[4,6-7,9-11]。國內(nèi)個案病例系列報道，對于移植腎產(chǎn)KPC腸桿菌感染需要頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合美羅培南治療，相對于腎功能不全的標準劑量（3.75 g/d）增加劑量（7.5 g/d）可以提高療效[17]。但Jorgensen等[7]研究表明頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合治療方案相比于單藥方案并不進一步改善患者預后，即使高危人群，如原發(fā)性血流感染、肺炎或ICU獲得性感染，也未獲益，反而增加了部分患者腎毒性。與產(chǎn)KPC腸桿菌感染相反，產(chǎn)OXA-48腸桿菌感染的治療中，大多數(shù)為頭孢他啶-阿維巴坦單藥治療，一些研究中87%患者為單藥方案，單藥治療與聯(lián)合治療在有效率和死亡率方面沒有差異，頭孢他啶-阿維巴坦單藥治療在多變量分析中不是死亡危險因素[12-13]。以頭孢他啶-阿維巴坦為基礎(chǔ)治療CRE時，21%～87%患者為單藥治療，以重癥CRE感染患者為對象的研究中有22%選擇單藥治療，聯(lián)合治療并不優(yōu)于單藥治療，最終選擇單藥或聯(lián)合需要根據(jù)患者病情嚴重程度確定[11,13,18]。

4 繼發(fā)耐藥

2016年，Shields等[5]首先描述了產(chǎn)KPC腸桿菌不能被頭孢他啶-阿維巴坦清除，耐頭孢他啶-阿維巴坦菌株出現(xiàn)，清除微生物治療失敗中30%（3/10）患者在頭孢他啶-阿維巴坦治療10～19 d出現(xiàn)耐藥。其他研究中也觀察到了這一現(xiàn)象，在TANGO Ⅱ研究中，4例患者接受了頭孢他啶-阿維巴坦治療，2例患者出現(xiàn)耐藥，MIC增加≥4倍，l例患者MIC增加256倍（0.5 mg/L升 至＞128 mg/L）[19]，Tumbarello等[10]觀察到138例患者中有3例 （2.2%）在治療期間出現(xiàn)對頭孢他啶-阿維巴坦耐藥。CRE感染患者治療期間耐藥性的出現(xiàn)與RRT有關(guān)，可能與RRT期間劑量不足有關(guān)。頭孢他啶-阿維巴坦治療期間誘發(fā)耐藥已有10余宗病例報告，整體概率偏低[20-21]。頭孢他啶-阿維巴坦治療產(chǎn)OXA-48腸桿菌感染觀察性研究目前僅2個，總病例數(shù)80例，治療過程雖有10%～35%的復發(fā)率，但無繼發(fā)耐藥報告[12-13,22]。在中國，頭孢他啶-阿維巴坦上市之前，3.7% CR-KP對其耐藥，其中高水平耐藥是由于產(chǎn)金屬β內(nèi)酰胺酶和blaKPC-2點突變（D179Y），其中突變僅在872株CR-KP發(fā)現(xiàn)1株，KPC過度表達是低水平耐藥的原因，目前國內(nèi)尚無繼發(fā)耐藥的報道[1]。

5 優(yōu)化治療

頭孢他啶-阿維巴坦為時間依賴性抗生素，其抗菌活性決定于游離藥物濃度超過MIC的給藥間隔時間百分比（%fT＞MIC），%fT＞MIC必須超過2次給藥間隔時間的50%，給藥間隔期間均超過4～5倍MIC（100%f T＞4～5×MIC）抗菌活性最強[23]，阿維巴坦與治療成功相關(guān)的PK參數(shù)為fT＞Ct，其中Ct是阿維巴坦充分抑制β內(nèi)酰胺酶的最低濃度1 mg/L。通過蒙特卡洛模擬分析，以經(jīng)典頭孢他啶-阿維巴坦（50%f T＞MIC）和阿維巴坦（50%f T＞Ct，Ct=1 mg/L）為聯(lián)合PD目標，頭孢他啶-阿維巴坦 對病原體MIC為8 mg/L時，2 g-0.5g 頭孢他啶-阿維巴坦靜脈滴注（1次/8 h，滴注2 h）方案達標概率（PTA）將達到＞98%以上，而16、32 mg/L的MIC時，PTA分別降至51%、1%[24-25]。結(jié)合Ⅲ期臨床試驗PK數(shù)據(jù)，同樣為上述聯(lián)合PD目標，在＞65歲的患者中觀察到中度增加的頭孢他啶-阿維巴坦暴露，在腎清除增加和病態(tài)肥胖患者中暴露中度減少，但PTA仍超過95%，因而老年人、肥胖或嚴重感染不需要劑量調(diào)整，只有腎衰竭患者需要劑量調(diào)整[24-25]。需要臨床注意的是VAP、復雜腹腔感染和腎清除增加或腎衰竭患者達到PK目標的可能性差異較大，Ⅲ期復雜腹腔感染研究中，腎功能不全是治療失敗相關(guān)的因素，特定患者需要優(yōu)化劑量調(diào)整[26]。肺炎和RRT是治療失敗的獨立危險因素，也是微生物清除失敗和繼發(fā)耐藥的獨立危險因素，治療失敗和繼發(fā)耐藥可能與劑量不充分有關(guān)，治療藥物濃度監(jiān)測可能明確上述猜測，迫切需要相關(guān)研究[20,27]。由于其基本自腎臟排出，腎功能與頭孢他啶-阿維巴坦的血濃度和療效直接相關(guān)，中度至重度腎損傷患者需要調(diào)整劑量[28]。在RRT時，研究有限，目前給藥方案（每8 h給予1.25 g）下RRT是治療失敗和產(chǎn)生耐藥的危險因素，RRT時常規(guī)劑量（每8 h給予2.5 g）取得臨床治療成功、細菌清除個案已有多個報道[20,25,29]。

危重（PK明顯變化，如清除率增加）、VAP、嚴重腹腔感染、腎衰竭或RRT以及高MIC的微生物感染患者，根據(jù)PK/PD優(yōu)化給藥方案對于避免臨床失敗和耐藥性的出現(xiàn)至關(guān)重要[30-31]。優(yōu)化β內(nèi)酰胺類抗生素主要策略在于延長輸注時間，最大化%f T＞MIC（50%f T＞MIC是普通感染最低要求），盡可能長時間保持血清谷濃度高于MIC，同時超過防突變濃度以最小化耐藥產(chǎn)生[23,30]。ICU患者，更高的PD目標（100%f T＞MIC或100%f T＞4～8×MIC）與最大化細菌學清除和更高臨床治愈率相關(guān)，頭孢他啶-阿維巴坦延長輸注（超過4 h）可以進一步提高PD目標，已有成功的臨床報道[32]。

總之，頭孢他啶-阿維巴坦是治療CRE有希望的選擇。目前的證據(jù)支持頭孢他啶-阿維巴坦是治療產(chǎn)OXA-48腸桿菌引起感染的一線藥物。產(chǎn)KPC腸桿菌感染在我國常見，頭孢他啶-阿維巴坦為基礎(chǔ)的方案可以降低病死率，臨床根據(jù)病情輕重選擇聯(lián)合或單藥治療，對于其他方案無效的感染，挽救性治療也可降低病死率。由產(chǎn)金屬β內(nèi)酰胺酶腸桿菌引起的感染的治療仍然是一個挑戰(zhàn)，頭孢他啶-阿維巴坦不具有體外活性，臨床已有頭孢他啶-阿維巴坦與氨曲南聯(lián)合治療成功報道[33-34]。通過延長輸注時間優(yōu)化PK/PD可能是預防治療失敗和繼發(fā)耐藥的關(guān)鍵策略。