全腦功能連接模式分析研究及臨床應用進展

史安平，于 瀛，胡 博，顏林楓，王 文，崔光彬

(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院放射科，陜西 西安 710038)

功能MRI(functional MRI, fMRI)技術是安全性高、空間分辨率好的神經成像技術[1-3]，廣泛用于評估各種神經及精神疾病的潛在發(fā)病機制，包括2型糖尿病所致認知障礙[4]、遺忘型輕度認知障礙[5]以及鼻咽癌患者放射治療后認知障礙[6]等。全腦功能連接(functional connectivity， FC)模式是fMRI研究的焦點。人類的全腦FC模式具有單一性，在每個個體均獨一無二，可如同指紋，被視為個體識別標記。全腦FC模式與機器學習(machine learning， ML)技術相結合，在診斷神經及精神疾病及評估預后等方面表現出強大優(yōu)勢[7]。本文對全腦FC模式及其臨床應用進展進行綜述。

1 全腦FC模式概述

1.1 定義 fMRI利用神經元功能活動引起血氧水平變化導致的血氧水平依賴(blood oxygen-level dependent， BOLD)信號差異觀察相關區(qū)域腦功能活動[1-2]。基于fMRI獲得的反映腦功能的指標包括FC、局域一致性和低頻振幅等。全腦FC是fMRI研究焦點，可通過線性(如Pearson相關)和非線性方法(如同步似然性)加以度量[8]。FC可反映不同腦區(qū)間神經生理活動的相關關系，而腦區(qū)之間自發(fā)活動隨時間變化的相關程度亦可反映其間FC強度。多項研究[8-10]達成如下共識：與BOLD信號呈正相關的腦區(qū)之間表現為功能協(xié)同，而呈負相關的腦區(qū)之間表現為功能拮抗。FC通過不同腦區(qū)BOLD信號間的交互關系反映大腦功能異常，進而有助于診斷疾病和評估療效。

基于腦圖譜的全腦功能連接矩陣(functional connectivity matrix, FCM)是一種更全面且不受先驗知識及個人主觀性影響的網絡分析方法。FCM基于全腦水平構建，通過現有腦圖譜分割全腦獲得不同區(qū)域，可計算圖譜內每對腦區(qū)之間的相關系數，最終以腦區(qū)為節(jié)點、以腦區(qū)之間的FC為邊，獲得反映全腦FC狀態(tài)的矩陣。與僅關注局部區(qū)域或局部網絡的傳統(tǒng)FC分析相比，FCM可更充分地利用全腦所有節(jié)點之間的FC模式特征，即全腦FC模式[9-10]。

1.2 意義 每個人的全腦FC模式均獨一無二，具有高度特異性，類似于個體指紋特征[11]。在不同掃描測試階段，無論任務還是靜息狀態(tài)下，全腦FC模式均有助于識別個體特征[11-13]，為內在固有的、具有高度特異性的個體影像學特征[11]，與臨床、行為學等信息密切相關[14-15]，疾病各階段變化均可反映于其中，使其可用于鑒別疾病所處階段，且效能較為理想[16-17]。此外，個體全腦FC模式還可用于預測流體智力水平[11]。作為大腦的“指紋”特征，全腦FC模式與ML技術相結合，可準確識別和預測受試者個體水平大腦功能差異，有助于臨床早期診斷和干預、評估神經、精神疾病。

1.3 分析流程 基于fMRI的FC現已成為研究腦疾病和心理與認知科學的重要工具?；谌XFC模式研究一般分析過程如下。

1.3.1 基于fMRI構建全腦FC模式 主要步驟：①對fMRI數據進行預處理，包括將DICOM數據轉換為NIFTI數據、去除最初的n個時間點、時間校正及頭動校正等；②根據腦圖譜(如AAL-116模板等)將每一受試者的大腦分割成多個區(qū)域作為ROI，即網絡節(jié)點；③將每個ROI內所有體素的時間序列進行加權平均，得到各區(qū)域內的平均時間序列，而后計算區(qū)域間的Pearson相關系數，作為腦網絡圖中節(jié)點的邊，從而得到一個M×M對稱連接矩陣，即該受試者的全腦FCM；其中M表示不同大腦區(qū)域或節(jié)點數量，矩陣的每個元素表示兩個節(jié)點之間的FC強度；經Fisher'sr-to-z變換后，時間相關系數更符合正態(tài)分布。見圖1。

1.3.2 選定ML方法進行特征選擇、分類及預測 基于組間比較，傳統(tǒng)單變量分析方法僅能在組間水平進行推斷，無法實現個體水平診斷和預測。ML方法可在個體層面做出可能推論，有助于臨床醫(yī)師在個體水平識別患者狀態(tài)，指導臨床決策，實用價值較高[18-19]。支持向量機(support vector machine, SVM)和基于連接組的預測模型(connectome-based predictive modeling， CPM)等是常用ML方法。目前多數研究采用SVM算法，即給定一組特征(如FC)和標簽(如疾病和健康)，基于訓練數據集訓練SVM，該數據集將該組特征映射到其各自的標簽，以尋找能最大限度區(qū)分訓練數據的最佳超平面；當給定一個特征數據集時，可以訓練SVM模型來預測新的數據集。CPM則是將受試者整個大腦的FC數據及其行為變量作為輸入，通過選擇相關FC建立一般線性模型來預測個體行為特征，再以另一受試者的FC特征預測其相關行為特征，從而建立基于影像學數據的行為學預測模型[11,20]。

2 全腦FC模式的臨床應用

目前基于全腦FC模式與ML結合的分析方法已用于神經、精神疾病領域的個體化診斷及預測研究[10,18-19]，包括抑郁癥[21]、阿爾茲海默病[22]、精神分裂癥[23]及注意缺陷多動障礙[24]等，且準確率均較高；利用該方法可更深入地理解腦疾病，并尋找治療靶點。此外，全腦FC模式還可作為預測智力[11]及社會認知心理[25]的高效且具有高度魯棒性的指標。

2.1 抑郁癥 抑郁癥為全腦異常疾病[26]。ZHONG等[21]采用fMRI技術，通過從全腦FC模式中檢出與疾病相關的連接模式而區(qū)分重度抑郁癥患者與健康受試者，準確率達91.9%。全腦FC模式不僅能區(qū)分抑郁癥患者與健康人，也可鑒別抑郁癥亞型。一項多中心大樣本研究[7]結果表明，通過界定邊緣系統(tǒng)和額葉紋狀體網絡FC失調的不同模式，可將抑郁癥細分為4種神經生理亞型。此外，全腦FC模式用于預測抑郁癥治療效果及評估預后的表現亦不容小覷。SUN等[27]以CPM方法預測122例重度抑郁癥患者經電休克治療后的緩解狀態(tài)，準確率為76.23%。全腦FC模式預測其他疾病同樣表現出較高的準確率，如以CPM獲得的網絡可準確預測可卡因和阿片類藥物依賴治療期間戒斷反應[28-29]。CAO等[23]采用ML技術和全腦FC模式成功識別了首發(fā)藥物初治型精神分裂癥患者，預測其對抗精神病藥物治療反應的準確率達82.5%?？傊?，全腦FC模式不僅在區(qū)分抑郁癥患者與健康人時表現出極大優(yōu)勢，對于區(qū)分疾病亞型、預測療效和預后等也具有強大潛力。

2.2 智力及社會認知心理 目前僅有少數研究嘗試定量預測個體水平智力評分。FINN等[11]通過CPM預測個體流體智力評分，揭示了腦與行為之間的關系；但該研究僅采用單一一種神經影像學方法，且未分析性別差異。2019年，JIANG等[30]改進了CPM，并通過全腦FC模式、皮層厚度或二者結合分別預測166名男性和160名女性的智力得分，預測準確率較高，并發(fā)現男性和女性智力的神經生物學基礎有所不同。既往CPM主要基于FC特征進行預測，對其他神經影像學特征的應用有限。JIANG等[30]的研究將皮層厚度輸入CPM，以預測認知構成，為實現多模態(tài)預測開辟了新方向。此外，利用全腦FC模式可預測多種認知能力，包括持續(xù)性注意[15]、信任傾向[25]、人格氣質評分[31]、人格特征[32]、孤獨感[33]及認知障礙[4,22]等。CAI等[32]發(fā)現全腦FC模式能有效、可靠地預測個體層面的復雜人格特征，包括隨和性、開放性、責任心和神經質，表明精準預測人格特征可能有助于將“大腦連接指紋”轉化為現實世界的人格或情感結構指標。此外，FENG等[33]揭示了全腦FC模式與個體孤獨感之間的關系，并建立了個體層面預測孤獨感的模型，對診斷、治療孤獨感和評估預后均具有重要意義。上述研究結果表明，全腦FC模式可作為預測人類社會認知心理的有效指標。

圖1 基于fMRI構建全腦FC模式流程圖

3 小結與展望

全腦FC模式蘊含著豐富的信息，對預測注意力、工作記憶等認知指標的性能均較強，是探索人類個體認知能力，觀察神經、精神疾病病理生理、疾病進展及評估治療反應的有效工具，亦為開展相關腦疾病早期風險預警和療效預測的有力助手。

全腦FC模式與ML技術相結合，有望為腦疾病分類和預測提供有力幫助；其中CPM方法在診斷功能性腦疾病和指導后續(xù)干預等方面已表現出強大優(yōu)勢和應用潛力，但目前遠未實現針對個體的臨床診斷，其臨床應用有待更多探索。

存在的問題及未來研究方向：①目前很少有研究能夠既擁有大樣本又結合多個數據庫進行分析，未來需要更多大樣本、跨數據庫研究；②目前大部分研究基于靜息態(tài)下獲得的全腦FC模式，而少有學者應用靜息態(tài)中的動態(tài)FC模式及基于任務態(tài)的FC模式，相關研究亟待開展；③需要開發(fā)更多、更優(yōu)秀的ML算法，以便更全面地利用全腦FC模式中獨特且固有的連接信息，并用于更多疾病中。