漫談“類器官”領(lǐng)域的門門道道

○程 醉

培養(yǎng)“類器官”

小孩子淘氣頑皮時(shí)，耳朵總是最“受罪”的器官。一旦不聽話，大人們就會(huì)擰耳朵或揪耳朵。站在理性的角度來看，聽不聽話其實(shí)和耳朵并沒有關(guān)系，或者說擰疼耳朵也不會(huì)讓調(diào)皮的孩子聽話起來。

那么，能不能換一只“聽話”的耳朵呢？

理論上來說，是可以的。我們只需要借助“類器官”研發(fā)領(lǐng)域的一些新技術(shù)大致上就能實(shí)現(xiàn)這個(gè)愿望。不過，要搞清楚類器官領(lǐng)域的新技術(shù)，我們首先就得知道什么是類器官。

從狹義上來說，類器官是指由動(dòng)物的細(xì)胞質(zhì)分化形成的、執(zhí)行著類似于動(dòng)物的某些器官的功能的結(jié)構(gòu)。

顯而易見，培養(yǎng)類器官是類器官技術(shù)中最基礎(chǔ)也是最核心的技術(shù)之一。那么，我們?nèi)绾文塬@得一個(gè)需要的類器官呢？簡(jiǎn)單地說，就是將分離出來的胚胎或多能干細(xì)胞培養(yǎng)在一種細(xì)胞外基質(zhì)的支架上。細(xì)胞外基質(zhì)俗稱“基質(zhì)膠”，是一種凝膠狀物質(zhì)，細(xì)胞能夠在其中三維生長(zhǎng)。

這個(gè)技術(shù)對(duì)培養(yǎng)基的要求比較高，它不但需要具備IV 型膠原蛋白、層粘連蛋白、巢蛋白、硫酸肝素蛋白聚糖等成分，同時(shí)還需要具有較高的拉升強(qiáng)度。并且，這種培養(yǎng)基質(zhì)膠一般需要存儲(chǔ)于-20℃～-80℃的低溫環(huán)境中。

在培養(yǎng)基質(zhì)膠中植入細(xì)胞之后，它們兩者之間的信號(hào)通路與細(xì)胞在人體內(nèi)發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持的信號(hào)通路大致是相同的。因此，科學(xué)家就可以通過在培養(yǎng)基質(zhì)膠中添加添加因子、生長(zhǎng)因子和小分子等，來激活或者抑制參與類器官形成所依賴的特定信號(hào)通路。也就是說，根據(jù)制備不同類器官的需要，來使用不同的添加物組合。

目前，我們已經(jīng)能夠通過類器官培養(yǎng)技術(shù)獲得肝、腦、腸、胰腺、前列腺、視網(wǎng)膜等具有部分關(guān)鍵生理結(jié)構(gòu)和功能的類組織器官。

那么，培養(yǎng)出來的類器官究竟又有哪些用處呢？

微型“類器官”

類器官的應(yīng)用領(lǐng)域十分廣泛，而且潛力驚人。與傳統(tǒng)在營(yíng)養(yǎng)液中培養(yǎng)細(xì)胞不同的是，在培養(yǎng)基質(zhì)膠中三維培養(yǎng)的類器官包含多種細(xì)胞類型，突破了細(xì)胞間單純的物理接觸聯(lián)系，出現(xiàn)了更加緊密的細(xì)胞與基質(zhì)間高度的相互作用，從而形成具有功能的“微器官”。

這些微型器官能更好地用于模擬器官組織的發(fā)生過程及生理病理狀態(tài)。比如說，微型的腦器官就能夠幫助我們解決人為什么是左撇子或右撇子等問題。而這類人類特有的問題又是無法通過對(duì)動(dòng)物的研究來獲取答案的。

培養(yǎng)一個(gè)微型的人類大腦，這個(gè)看似破天荒的“大項(xiàng)目”，實(shí)際上在科學(xué)家看來也并非難事。尤其讓人大吃一驚的是，科學(xué)家們培育微型大腦所使用的竟然只是普通的皮膚細(xì)胞。他們先利用蛋白質(zhì)，將這些皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞。隨著干細(xì)胞的不斷生長(zhǎng)，腦細(xì)胞也漸漸分化了出來。然后，科學(xué)家停止了對(duì)細(xì)胞的養(yǎng)分供應(yīng)。由于某種我們尚不清楚的原因，腦細(xì)胞在所有細(xì)胞中會(huì)存活得最久。最后，再把腦細(xì)胞植入培養(yǎng)基質(zhì)膠并放入孵化器中進(jìn)行培養(yǎng)。

在培養(yǎng)微型大腦進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，科學(xué)家已經(jīng)找到了促進(jìn)人類大腦皮層生長(zhǎng)的方法，也就是增加的神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖能夠促進(jìn)人大腦類器官中的皮層組織擴(kuò)大和增加皮層的褶皺。

這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因?yàn)榇竽X皮層也被認(rèn)為是我們?nèi)祟悡碛歇?dú)特智慧的基礎(chǔ)。這意味著在不遠(yuǎn)的將來，全世界的“笨蛋”和“傻瓜”們都有的救了。

移植“類器官”

在我國(guó)，每年大約有30 萬患者在等待著器官移植，但其中只有大約三十分之一的人能夠獲得器官移植的機(jī)會(huì)。他們?cè)诿鎸?duì)高額醫(yī)療費(fèi)用的同時(shí)，還不得不承受術(shù)后可能出現(xiàn)的排斥反應(yīng)以及終生服藥等問題。

使用類器官培養(yǎng)技術(shù)獲得類器官，再移植到人體內(nèi)，用于修復(fù)受損的器官，一直是科學(xué)家們最希望達(dá)到的目的。不過，目前我們還只是看到了希望，距離類器官移植還有很長(zhǎng)的路要走。

其中，類器官缺乏血管系統(tǒng)是一個(gè)最主要的問題。眾所周知，血管是人體器官生長(zhǎng)發(fā)育中獲取能量的重要結(jié)構(gòu)。沒有這一系統(tǒng)，類器官根本無法在人體內(nèi)存活。同時(shí)，迄今為止，科學(xué)家們也無法讓類器官擁有結(jié)締組織和免疫系統(tǒng)。

不過，目前國(guó)外已經(jīng)有科學(xué)家將通過類器官培養(yǎng)技術(shù)獲得的肝臟和小腸移植到了實(shí)驗(yàn)用的小白鼠體內(nèi)，這些類器官在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮出了它們應(yīng)有的作用。大致上來說，類器官移植在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中邁出了很大的一步，距離成功已是一步之遙。

另外，也有科學(xué)家將通過類器官技術(shù)培養(yǎng)的微型組織，移植到早產(chǎn)兒的體內(nèi)，希望能夠在其體內(nèi)培養(yǎng)出一個(gè)類腸道，用以治療其因?yàn)楦腥緦?dǎo)致的腸道損傷。

據(jù)類器官領(lǐng)域的頂級(jí)專家們預(yù)測(cè)，大約在10 年之后，類器官人體移植技術(shù)便可獲得成功。

抗癌“類器官”

癌癥一直是威脅人類健康的一大頑疾，它是由于基因突變導(dǎo)致人體某些細(xì)胞不受控制地增殖而引起的疾病。早期和中期癌癥的治愈率較高，但晚期癌癥通常只能得到控制，不能完全治愈。

在臨床治療中，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)即便癌細(xì)胞出現(xiàn)在同一器官中，每個(gè)惡性腫瘤其實(shí)都是不同的。它們各自由攜帶不同突變的細(xì)胞混合物構(gòu)成，這些突變決定了治療是否能有效地發(fā)揮作用。培養(yǎng)患者的惡性腫瘤細(xì)胞，并開展抗癌藥物篩查，最終確定使用何種藥物，是治療癌癥的關(guān)鍵。

過去，醫(yī)生們一般是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)惡性腫瘤的二維細(xì)胞系，或者是在小鼠模型中展開這項(xiàng)工作。然而，二維細(xì)胞培養(yǎng)并不是細(xì)胞生長(zhǎng)的天然狀態(tài)，因而細(xì)胞的基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和形態(tài)學(xué)都可能與天然有異。小鼠模型不但耗費(fèi)時(shí)間和資源，并且其同樣與人類癌癥的通路差異很大。

類器官技術(shù)的應(yīng)用，能夠比二維細(xì)胞系更接近復(fù)制出原發(fā)腫瘤的一些關(guān)鍵特性，同時(shí)也比小鼠模型節(jié)省時(shí)間和資源。簡(jiǎn)而言之，醫(yī)生能夠更快、更準(zhǔn)確地找到適合癌癥病人使用的藥物。雖然不一定能拯救患者的生命，但至少能夠改善他們的臨床結(jié)局，也就是能延長(zhǎng)生命。

打印“類器官”

類器官培養(yǎng)技術(shù)目前還難以達(dá)到毫米級(jí)以上，也就是無法達(dá)到人體內(nèi)器官的大小，這就限制了它在再生醫(yī)學(xué)等方面的應(yīng)用。而生物3D 打印技術(shù)可以在三維空間中實(shí)現(xiàn)細(xì)胞和生物材料的精準(zhǔn)空間排列，但它又無法讓細(xì)胞組織自己實(shí)現(xiàn)宏觀排列，也就是無法自行生長(zhǎng)。

因此，如果能夠?qū)㈩惼鞴倥囵B(yǎng)技術(shù)和生物3D 打印技術(shù)相結(jié)合，就有可能獲得高度仿真的厘米級(jí)類器官產(chǎn)品。理論上來說，這應(yīng)該是一種基于顯微鏡的生物打印設(shè)備。其工作原理大致是先依次抽吸細(xì)胞并將細(xì)胞準(zhǔn)確沉積在細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)膠的液體前體內(nèi)部，再通過調(diào)節(jié)噴嘴尺寸、流速和打印速度，控制最終的細(xì)胞密度。

然后，等第一次打印的細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)育出一定的形態(tài)和功能之后，再將其放回打印機(jī)進(jìn)行第二次打印。也就是在第一次打印并發(fā)育的細(xì)胞組織周圍打印第二種細(xì)胞組織。通過這種方法，科學(xué)家最終能夠精準(zhǔn)控制打印細(xì)胞組織的發(fā)育。

毋庸置疑，打印類器官是一項(xiàng)非常復(fù)雜、困難的技術(shù)，涉及到醫(yī)學(xué)、影像學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)和尖端技術(shù)。目前，打印類器官的技術(shù)尚處于實(shí)驗(yàn)室階段。不過，一些科學(xué)家認(rèn)為，不到萬不得已不能用有限技術(shù)制成的器官對(duì)接無限復(fù)雜的人體系統(tǒng)，因?yàn)橐坏┲踩塍w內(nèi)，會(huì)產(chǎn)生哪些副作用我們還一無所知。