淺表性CD34陽性纖維母細(xì)胞性腫瘤診治的研究進(jìn)展

朱嬋嬋，郭存存，張雯雯，徐嘉雯，王強修,

淺表性CD34陽性纖維母細(xì)胞性腫瘤(superficial CD34-positive fibroblastic tumor, SCPFT)是一種罕見的間葉性軟組織腫瘤，由Carter等[1]于2014年首次報道。在WHO(2020)軟組織與骨腫瘤分類中，SCPFT作為一種低級別的纖維母細(xì)胞來源性腫瘤單獨列出。SCPFT的主要特征為腫瘤細(xì)胞顯著多形性，于淺表組織中浸潤性生長，且免疫組化CD34彌漫強陽性。迄今為止，國內(nèi)外文獻(xiàn)共報道51例[1-18]，其中英文文獻(xiàn)報道45例[1-3,5-11,13-14,16-17]，中文文獻(xiàn)報道6例[4,12,15,18]。文獻(xiàn)中多為個案報道，臨床及病理醫(yī)師尚缺乏對該病的認(rèn)識。該文就SCPFT的診治研究進(jìn)展予以綜述，以提高對SCPFT的認(rèn)識和減少誤診、誤治。

1 臨床特征

1.1 地域分布51例SCPFT中，28例(54.9%)發(fā)生在亞洲地區(qū)(其中中國20例，日本3例，土耳其3例，印度2例)，20例(39.2%)發(fā)生在美國，2例發(fā)生在澳大利亞，1例發(fā)生在西班牙，尤以中國及美國的發(fā)病例數(shù)最多。中國的發(fā)病例數(shù)占報道總例數(shù)的39.2%(20/51)，占亞洲地區(qū)總例數(shù)的71.4%(20/28)。

1.2 發(fā)病年齡51例SCPFT中，男性27例，女性24例，男女比為1.1 ∶1；發(fā)病年齡16～76歲(平均37.9歲)，其中男性發(fā)病年齡18～74歲(平均33.4歲)，女性發(fā)病年齡16～76歲(平均42.8歲)。<30歲者16例，30～60歲者32例，>60歲者3例。

1.3 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)通常為皮下淺表部位無痛性結(jié)節(jié)或腫塊[1]，僅4例伴疼痛[2-4]，其原因可能與腫瘤細(xì)胞在真皮層浸潤性生長或腫物體積迅速增大壓迫周圍神經(jīng)有關(guān)。無皮膚紅腫、破潰及出血的表現(xiàn)，腫物質(zhì)地較硬，圓形或類圓形，邊界清楚。32例(62.8%)發(fā)生在下肢[1-12,17]，包括大腿(18例，35.3%)、臀部(7例，13.7%)、足(3例，5.9%)、膝關(guān)節(jié)周圍軟組織(2例，3.9%)、小腿(1例，2%)及腰部(1例，2%)；其他受累部位[1-2,10-14,16]包括手臂(7例)、肩(4例)、頸部(3例)、腹股溝及腘窩(各2例)和外陰(1例)。臨床癥狀持續(xù)1周～20年不等，在有詳細(xì)記錄的25例中，病程<1年者5例[2,9,12,14,17]，1～10年者18例[1-2,6,10,12,15,17]，14～20年者2例[1]。腫瘤多位于下肢淺表部位，未發(fā)現(xiàn)肌肉受累者。所有患者均無相同部位其他皮膚腫瘤史。

2 病理特征

2.1 眼觀完整切除的標(biāo)本一般為界限清楚的類圓形或橢圓形結(jié)節(jié)，表面尚光滑，可被覆假包膜。腫瘤直徑1.5～10.0 cm，平均4.0 cm，切面實性均質(zhì)，質(zhì)硬，呈灰白、灰黃及灰褐色，質(zhì)地中等，略細(xì)膩，有光澤，未見明顯出血及壞死區(qū)[1-2,4,12,14,15-19]。

2.2 鏡檢鏡下，腫瘤總體上呈膨脹性生長，伴有不同程度的周圍脂肪組織浸潤或真皮累及。腫瘤主體位于皮下組織內(nèi)，新近報道1例腫瘤主體位于真皮內(nèi)[7]；腫瘤細(xì)胞由梭形至上皮樣細(xì)胞組成，呈束狀或?qū)嶓w片狀排列。多數(shù)瘤細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的核多形性，帶有奇異的、裂片狀及深染的細(xì)胞核，含有1個或多個大核仁，染色質(zhì)粗糙。胞質(zhì)呈細(xì)顆粒狀、棉絮狀或玻璃狀，嗜酸性。少數(shù)腫瘤細(xì)胞含有泡沫樣胞質(zhì)。盡管有明顯的核多形性，但核分裂罕見(<1個/50 HPF)是該病的形態(tài)學(xué)特征之一。未見不典型核分裂或腫瘤性壞死。細(xì)胞間質(zhì)稀少，可見慢性炎細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞以及肥大細(xì)胞等浸潤，偶可見黃瘤樣細(xì)胞聚集，含鐵血黃素沉積少見[1-2,4,12,14-15,19]。腫瘤間質(zhì)內(nèi)可見少量狹長和擴張的薄壁血管。與其他病例報道不同的是，Batur等[11]診治的3例SCPFT中，有1例形態(tài)學(xué)上查見透明血管并且生長范圍延伸至真皮深部；Hendry等[10]還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可以侵犯脈管。有研究表明[20]，SCPFT的形態(tài)學(xué)特點與PRDM10重排的軟組織腫瘤有重疊，這也為下一步探討SCPFT發(fā)病機制提供了新的線索。

2.3 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)涂片顯示，單獨或成簇排列的腫瘤細(xì)胞分兩種類型：一種為具有豐富的雙極性胞質(zhì)、紡錘形胞核、細(xì)膩的染色質(zhì)及不明顯核仁的扁平或梭形細(xì)胞；一種為具有透明或顆粒狀胞質(zhì)、膨大又形狀怪異的胞核、粗糙的染色質(zhì)及顯著核仁的上皮樣或多形性細(xì)胞。背景主要由膠原基質(zhì)的碎片組成[9]。

2.4 免疫表型免疫組化染色對SCPFT的診斷具有重要作用。文獻(xiàn)報道的所有SCPFT病例腫瘤細(xì)胞CD34均呈彌漫強陽性[1-18]，由此可以推測出腫瘤細(xì)胞來源于表達(dá)CD34抗原的樹突狀纖維母細(xì)胞，該類細(xì)胞主要存在于人體的結(jié)締組織、皮膚附件及血管周圍，因而SCPFT發(fā)生的部位非常廣泛。CD34是診斷SCPFT有價值的免疫標(biāo)志物，但缺乏特異性。研究顯示，CD34除在SCPFT中表達(dá)外[1-19]，還可在乳腺葉狀腫瘤、孤立性纖維性腫瘤、多形性脂肪瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤[21]等其他腫瘤中表達(dá)。此外，SCPFT還表達(dá)vimentin，約半數(shù)病例CKpan(AE1/AE3)呈灶狀陽性，個別病例Calponin、D2-40及CD10呈點灶狀陽性；其他包括神經(jīng)及黑色素性標(biāo)志物(SOX10、S-100蛋白、HMB-45、Melan-A)、血管內(nèi)皮標(biāo)志物(ERG、CD30、CD31、FLI-1)、肌源性標(biāo)志物(MyoD1、Myogenin)、EMA、CD117、CD45、MDM2、p53、β-catenin、GFAP、STAT6、ALK、CD56及BCL-2等均呈陰性[1-19]。瘤細(xì)胞保留SMARCB1(INI1)表達(dá)，Ki-67增殖指數(shù)極低(1%～5%)。CD163和CD68標(biāo)記間質(zhì)內(nèi)的泡沫細(xì)胞和散在的樹突狀細(xì)胞而瘤細(xì)胞呈陰性[15]。有報道提出，腫瘤內(nèi)存在呈desmin陽性反應(yīng)性結(jié)節(jié)，但CD34呈陰性[11]。

2.5 電鏡電鏡下，紡錘體細(xì)胞之間存在緊密的聯(lián)系，細(xì)胞核不規(guī)則、卷曲、伸長，常伴有豐富的常染色質(zhì)和明顯的核仁。細(xì)胞質(zhì)主要由粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組成的短而寬的胞池、分散的線粒體、核糖體菊形團(tuán)、少量的溶酶體和偶爾聚集的脂肪球組成。中間絲狀物的濃度不同。有些細(xì)胞幾乎沒有，而在另一些細(xì)胞中，大多數(shù)細(xì)胞質(zhì)含有這些絲狀物，有時位于核旁，呈螺旋狀，類似橫紋肌細(xì)胞，文獻(xiàn)報道2例電鏡檢查均提示明確的纖維母細(xì)胞分化的特征[6,10]。

2.6 分子生物學(xué)檢測目前尚缺乏特異的分子生物學(xué)檢測方法。Yamaga等[6]推測t染色體易位t(2;5)(q31;q31)為SCPFT的一種特殊的染色體畸變。FISH檢測TGFBR3和MGEA5重排[1]及PDGFB的重排[2]均為陰性，提示SCPFT與黏液炎性纖維母細(xì)胞性肉瘤和隆凸性皮膚纖維肉瘤無遺傳學(xué)相關(guān)性。

3 診斷及鑒別診斷

3.1 診斷盡管SCPFT非常罕見，但依據(jù)組織學(xué)形態(tài)及免疫組化標(biāo)記結(jié)果確診并不困難?？偨Y(jié)SCPFT的診斷要點如下：(1)多發(fā)生于四肢及軀干皮膚淺表部位，尤多見于下肢；(2)畸形或多形性瘤細(xì)胞伴玻璃狀、棉絮狀或顆粒狀的嗜酸性胞質(zhì)；(3)顯著的核多形性，但有絲分裂非常罕見；(4)免疫組化標(biāo)記CD34呈彌漫強陽性。臨床上SCPFT極易與非典型性纖維黃色瘤、多形性未分化肉瘤及隆凸性皮膚纖維肉瘤等相混淆[1-10,16-17,19]。全面仔細(xì)的形態(tài)學(xué)觀察和適當(dāng)?shù)妮o助手段有助于將SCPFT與其他類似病變區(qū)分開。有學(xué)者提出術(shù)中冷凍檢查時用細(xì)胞印跡(imprint cytology preparations, ICP)及Diff-Quik染色相結(jié)合的方式可診斷SCPFT[9]。

3.2 鑒別診斷

3.2.1非典型性纖維黃色瘤(atypical fibroxanthoma, AFX) AFX是一種好發(fā)于老年人頭頸部皮膚腫瘤，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與SCPFT相似，如上皮樣細(xì)胞的無序排列性與明顯的核多形性。而與AFX相比，SCPFT患處皮膚無相關(guān)的照射史，核分裂象罕見，CD34彌漫強陽性[19,22]。

3.2.2黏液炎性纖維母細(xì)胞性肉瘤(myxoinflammatory fibroblastic sarcoma, MIFS) MIFS是一種中間型偶有轉(zhuǎn)移性的間葉腫瘤。MIFS具有SCPFT的一些形態(tài)學(xué)特征，包括核仁明顯、核分裂少、慢性炎細(xì)胞浸潤明顯及細(xì)胞角蛋白表達(dá)較少等。然而，MIFS具有明顯的黏液樣、炎癥性及玻璃樣變的特征性區(qū)域，并缺乏CD34彌漫表達(dá)，其特有的TGFBR3和MGEA5基因重排有助于與SCPFT鑒別[19,23]。

3.2.3隆凸性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP) DFSP是一種位于真皮或皮下的結(jié)節(jié)狀腫瘤，其中纖維肉瘤型DFSP與SCPFT均可出現(xiàn)瘤細(xì)胞多形性和CD34陽性的特點，但前者肉瘤樣區(qū)域壞死及核分裂象易見，免疫組化標(biāo)記CD34呈弱陽性(甚至可呈陰性)，p53和Ki-67高表達(dá)。此外，DFSP具有t(17;22)互反易位，檢測COL1A1-PDGFB融合基因可資鑒別[19,21]。

3.2.4軟組織多形性玻璃樣變血管擴張性腫瘤(pleomorphic hyalinizing angiectatic tumor of soft parts, PHAT) PHAT是一種瘤細(xì)胞分化方向未定的軟組織腫瘤，腫瘤細(xì)胞CD34呈陽性，Ki-67增殖指數(shù)極低，這些特征均易與SCPFT相混淆。然而，PHAT內(nèi)顯著的玻璃樣變性擴張的厚壁血管及周圍細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含鐵血黃素沉積，在SCPFT中罕見。此外，PHAT細(xì)胞角蛋白呈陰性，而SCPFT可以表達(dá)細(xì)胞角蛋白，有助于兩者鑒別[19,24]。

3.2.5多形性未分化肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma, UPS) UPS是一種起源于間葉組織的惡性腫瘤。鏡下主要由梭形性細(xì)胞及多形性細(xì)胞混合組成，常呈束狀、交織狀或席紋狀排列，細(xì)胞異型性明顯，免疫組化標(biāo)記vimentin陽性，部分病例局灶性表達(dá)CD34。雖然在形態(tài)學(xué)和免疫表型上與SCPFT有部分重疊，但UPS的壞死和病理性核分裂象更易見，且常發(fā)生在筋膜以內(nèi)的位置，且CD34并不呈彌漫強陽性，可資鑒別[19,25]。

4 治療及預(yù)后

SCPFT的治療方式為手術(shù)切除，有學(xué)者提出切緣要大于3 cm[7]，近年來顯微外科手術(shù)以其精準(zhǔn)的組織學(xué)評估周圍和深部切緣而被推廣[8,13]。SCPFT的預(yù)后非常好，目前文獻(xiàn)報道51例中有45例(88.2%)接受了臨床隨訪，平均隨訪時間為14.1個月(隨訪時間1～104個月)。其中43例未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；1例腫瘤未完全切除，7年后轉(zhuǎn)移至髂外淋巴結(jié)，該例轉(zhuǎn)移瘤的形態(tài)學(xué)和免疫表型特征與原發(fā)腫瘤相同，影像學(xué)未顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤的存在，盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前患者健在[1]；另外1例在2年內(nèi)復(fù)發(fā)了4次，與以往不同的是，該病例p53的陽性率高于目前報道的其他病例，提示p53高表達(dá)與SCPFT復(fù)發(fā)可能有一定的相關(guān)性，但還需進(jìn)一步觀察[11]。

5 結(jié)語

李海等[12]認(rèn)為“淺表性CD34陽性纖維母細(xì)胞性腫瘤”這個名稱并不精確，他們提出“淺表性多形性纖維母細(xì)胞性腫瘤”或“淺表性多形性CD34陽性纖維母細(xì)胞性腫瘤”更可以突出或兼顧SCPFT的組織學(xué)形態(tài)特征。我們也期待隨著SCPFT研究的深入，可以對該類腫瘤進(jìn)行更加規(guī)范的命名和分類。

綜上所述，SCPFT是近年來公認(rèn)的具有獨特的組織形態(tài)學(xué)特點和免疫表型特征的新實體瘤，具有腫瘤細(xì)胞畸形或多形性、核分裂象罕見和CD34彌漫強陽性的特點。其是一種中間性軟組織腫瘤，極少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。SCPFT的發(fā)現(xiàn)拓展了纖維母細(xì)胞性腫瘤的組織病理學(xué)譜系，特別是那些含有多形性巨細(xì)胞的腫瘤，其正確的鑒別診斷具有重要的臨床意義。目前仍需長期的隨訪和更多的病例總結(jié)以加強對該病的認(rèn)識，或許可以像其他間葉性腫瘤一樣發(fā)現(xiàn)其特征性的分子標(biāo)記。