利水中藥治療腎源性水腫研究進展

劉凱文，張軍林

1. 武漢生物工程學院應用生物技術研究中心，湖北 武漢 430415 2. 湖北工業(yè)大學生物工程與食品學院，湖北 武漢 430068

腎源性水腫是由各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病導致低蛋白血癥、水鈉潴留，引起頭面部、四肢等組織的疏松部位出現(xiàn)不同程度的水腫，嚴重影響患者生活及健康[1-2]。臨床上通常采用利尿劑、激素等藥物治療，但無法改善低蛋白血癥，容易產(chǎn)生電解質(zhì)紊亂及血糖、血壓升高等問題[3]。中醫(yī)運用利水藥治療腎源性水腫，能夠調(diào)節(jié)臟腑功能，通調(diào)水道，達到消除水腫的目的，具有良好療效及治療優(yōu)勢。筆者系統(tǒng)總結了近年來有關利水中藥治療腎源性水腫的研究內(nèi)容，以期為中醫(yī)藥治療腎源性水腫提供更多參考。

1 中醫(yī)認識

中醫(yī)將腎源性水腫歸屬于水氣病范疇，認為其與肺、脾、腎三臟功能關系密切?！毒霸廊珪诽岬剑骸胺菜[等證乃肺脾腎三臟相干之病，其本在腎，標在肺，制在脾?！碑敺蔚男l(fā)肅降功能失常，則水液不能正常運行，停留體內(nèi)形成水腫；脾失運化，則水濕停滯，泛于肌膚，形成水腫；腎主水，司開闔，當腎陽不足，氣化失司，關門不利，闔多開少，則水液潴留，形成水腫。臨床上認為腎源性水腫多為本虛標實之證，以脾腎虛為本，水液內(nèi)停為標，故治療應以利水為重點，通過合理用藥，以補虛為輔，調(diào)整機體陰陽平衡，使水液代謝恢復平衡。

2 利水中藥

針對腎源性水腫以脾腎虛為本、水液內(nèi)停為標的病機，臨床上以利水為治療重點，多采用茯苓、豬苓、澤瀉等利水藥治療。前人通過數(shù)據(jù)挖掘分析臨床治療腎源性水腫的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)使用頻率排前五的中藥依次為茯苓、白術、澤瀉、陳皮、豬苓，其中茯苓、豬苓、澤瀉都具有利水功效，且均歸腎經(jīng)；白術雖不歸腎經(jīng)，但其也具有利水功效[4]。該研究結果進一步突出了以利水法治療腎源性水腫的重要性。

2.1 復方臨床上通過采用利水方治療腎源性水腫，均取得較好療效。王晶晶等[5]采用溫陽化氣、健脾利水的五苓散加減聯(lián)合西藥治療腎病綜合征水腫，能夠通過抑制過度炎癥反應和腎纖維化來改善患者水腫，保護腎功能，提高臨床療效。加味五苓散聯(lián)合西藥治療脾腎陽虛型腎病綜合征水腫，能夠通過降低西藥利尿治療過程中腎小管的損傷程度，改善電解質(zhì)紊亂，臨床療效顯著，安全性較高[6]。藥理研究發(fā)現(xiàn)五苓散能通過下調(diào)腎臟水通道蛋白2（AQP2）的表達，抑制水的重吸收，減輕腎臟病理損傷來減輕大鼠腎陽虛水腫狀態(tài)[7]；五苓散灌胃能夠增加大鼠尿量、腎小球濾過率及Na+、K+、Cl-排泄量，降低尿滲透壓與血漿腎素的活性和醛固酮濃度，其利尿機制與抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關[8]。遠方教授[9]臨床上善于采用行氣化濕、利水消腫的茯苓導水湯來治療腎性水腫，根據(jù)其形成的原因和預后轉(zhuǎn)歸加減，均取得較好療效，能有效促進水腫的消散。仝小林教授[10]臨床上發(fā)現(xiàn)用豬苓湯治療水腫，在危重癥時用大劑量豬苓、茯苓、澤瀉利水消腫，療效顯著?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)豬苓湯能夠下調(diào)阿霉素腎病大鼠血清精氨酸加壓素（AVP）及腎臟γ亞型上皮鈉通道（γ-ENaC）蛋白的表達來增加大鼠尿量，改善大鼠水腫癥狀[11]。中醫(yī)認為腎病綜合征水腫大多屬于“陰水”，臨床以陽虛/腎陽虛衰證患者多見，多采用溫腎助陽、化氣行水法治療。臨床上發(fā)現(xiàn)真武湯及其加減方治療陽虛/腎陽虧虛型腎性水腫療效顯著，能夠有效降低患者24 h 尿微量白蛋白（ALB）水平[12-13]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)真武湯的利尿作用可能與抑制白細胞介素（IL）-17 介導的足細胞凋亡、降低白細胞介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGFβ1）的水平有關[14-15]。此外，林小常等[16]針對腎陽虛型患者采用溫陽利水方治療，發(fā)現(xiàn)溫陽利水方能夠緩解患者水腫癥狀，改善其腎功能指標、血脂指標，加快患者康復，臨床療效顯著。

2.2 單味藥

2.2.1 茯苓茯苓屬于多孔菌科臥孔菌屬真菌，味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，有滲水利濕、健脾補中、養(yǎng)心安神的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將茯苓歸為上品藥，有“利小便，淡滲利水道”的功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)茯苓的水提取物、醇提取物均具有改善水腫的作用，如5 倍茯苓水煎液可以通過降低大鼠尿蛋白、肌酐、尿素氮濃度，升高大鼠血清蛋白濃度來提高大鼠腎功能，恢復腎臟對肌酐及尿素氮的濾過能力，改善大鼠腎陰虛水腫[17]；茯苓菌核水提物可以通過抑制腎臟AQP2 和上皮鈉通道（ENaC）的表達進行體液調(diào)節(jié)，改善大鼠水腫[18]；茯苓乙醇提物中的2 種羊毛甾烷三萜類成分[去氫齒孔酸乙酯、3β-乙酰氧基烷-7，9（11），24-三烯-21-油酸]均對腎小管上皮細胞死亡具有抑制作用，其中去氫齒孔酸乙脂改善腎臟失調(diào)的機制與抗凋亡有關[19]。

現(xiàn)代化學研究發(fā)現(xiàn)茯苓含有多種成分，包含茯苓多糖、麥角甾醇、硬烷、三萜類、膽堿等，其中活性成分主要集中在茯苓多糖和萜類物質(zhì)方面[20]。藥理研究發(fā)現(xiàn)茯苓的有效成分茯苓酸能通過抑制SLT-Ⅱe 誘導腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）及血栓素A2（TXA2）的過量分泌緩解腸道微循環(huán)障礙，阻止血小板聚集，避免微血栓形成，達到治療水腫的目的[21]。此外，有學者研究發(fā)現(xiàn)，茯苓皮乙醇提取物不僅可以增加大鼠尿量及Na+排泄，同時對茯苓皮乙醇提取物繼續(xù)按極性不同分離為石油醚、乙酸乙酯、正丁醇溶解物及乙醇提取物的剩余部分，發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯和正丁醇部分均具有顯著的利尿作用，其有效成分是羊毛甾烷四環(huán)三萜類物質(zhì)[22-23]。

2.2.2 澤瀉澤瀉為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖，澤瀉味甘、淡，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，有利水滲濕、泄熱、化濁降脂的功效。前人研究發(fā)現(xiàn)澤瀉及炮制品鹽澤瀉均能夠通過下調(diào)水通道蛋白1（AQP1）、AQP2 的表達和糾正下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸紊亂來減少大鼠腎臟組織炎癥細胞浸潤，改善大鼠腎陰虛水腫[24]。有學者發(fā)現(xiàn)澤瀉乙醇提取物在低劑量（2.5、5.0、10.0 mg/kg）時具有利尿作用，在高劑量（20.0、40.0、80.0 mg/kg）時反會減少尿量；澤瀉水提物也有利尿作用，能夠在體外抑制血管緊張素Ⅱ和AVP 與其受體結合[25-26]。

研究發(fā)現(xiàn)澤瀉醇提取物和澤瀉乙酸乙酯提取物在低劑量時對大鼠具有利尿作用，高劑量時則抗利尿，其中三萜類物質(zhì)可以顯著增加鹽水負荷大鼠的尿量，有利于Na+、K+、Cl-的排泄[27-28]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)澤瀉的利尿化學成分主要為萜類成分，可以增加腎源性水腫大鼠尿量、電解質(zhì)排泄、AQP2 的表達[29]；澤瀉總?cè)祁愄崛∥锟赏ㄟ^增加Na+、K+、Cl-遷移，促進大鼠尿量上升[30]。另外，有學者發(fā)現(xiàn)澤瀉中的三萜類物質(zhì)還能抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白（βcatenin）信號通路發(fā)揮抗腎纖維化作用[31]。

2.2.3 豬苓豬苓是多孔菌科真菌豬苓的干燥菌核，有利水滲濕的功效，《本草綱目》中記載：“豬苓淡滲，氣升而又能降，故能開腠理，利小便。”臨床上常用于小便不利、水腫、泄瀉等病的治療。藥理研究發(fā)現(xiàn)豬苓對于生理鹽水負荷大鼠有顯著的利尿效果，能夠增加K+、Cl-排出[32]。豬苓的水提取物及菌絲提取物均被證實具有良好的利尿效果，如豬苓水提取物能通過下調(diào)腎臟髓質(zhì)抗利尿激素V2 型受體（V2R）、腎髓質(zhì)AQP2 的表達來增加大鼠尿量及促進尿液中Na+、K+、Cl-排出[33]；高劑量的豬苓菌絲提取物可通過增加運動性水腫兔子尿量及尿液中Na+與NH4+的排出量來降低其水腫程度[34]。

豬苓的化學成分復雜，其主要藥效成分為多糖類和甾體類等物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)豬苓中甾體類化合物（麥角甾酮、過氧麥角甾酮、麥角甾-7，22-二烯-3-酮等）和豬苓多糖（PPS1、PPS2、PPS3、GUMP-1-1、GUMP-1-2 等）均可通過利尿、腎臟保護、抗炎、抗菌及免疫調(diào)節(jié)等藥理作用發(fā)揮利水滲濕作用[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)豬苓中的麥角甾酮的利尿作用機制與抑制腎小管的重吸收、拮抗醛固酮系統(tǒng)有關[37]。有學者對比了豬苓中麥角甾醇4，6，8（14），22-四烯-3-酮、麥角甾醇和d-甘露醇的利尿效果，發(fā)現(xiàn)麥角甾4，6，8（14），22-四烯-3-酮的利尿效果最好[38-39]。

2.2.4 白術白術為菊科植物白術的干燥根莖，有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎等作用?！夺t(yī)學衷中參西錄》稱“白術，性溫而燥，氣不香竄，味苦微甘微辛，善健脾胃，消痰水，止泄瀉”。藥理研究發(fā)現(xiàn)低劑量白術能顯著減少腎陽虛水腫大鼠尿液中尿蛋白含量，其機制與加強水液排出、改善腎小球上皮細胞代謝及形態(tài)、減少蛋白排出、升高體內(nèi)白蛋白含量、緩解阿霉素引起的低蛋白血癥有關[40]。藥理研究發(fā)現(xiàn)白術灌胃給藥，可顯著改善阿霉素腎病大鼠24 h 尿蛋白、血清肌酐、尿素氮、甘油三酯、總膽固醇、血清ALB 水平，且白術的利尿效果與每日劑量呈現(xiàn)正相關[41-42]。白術6 倍劑量可使水負荷大鼠Na+、K+、Cl-排出量增加，但白術中的揮發(fā)油具有抗利尿效果，這可能是導致白術在高劑量時對水負荷小鼠產(chǎn)生了一定的抗利尿效果的原因[43-44]。白術多糖為白術有效成分，研究發(fā)現(xiàn)白術多糖可以降低腎病大鼠IL-6、腫瘤壞死因子-α 水平，并提高超氧化物歧化酶（SOD）水平，修復腎臟組織損傷[41]。

3 小結

中醫(yī)認為腎源性水腫與肺、脾、腎三臟相關，治療應以利水為重點，通過合理用藥，以補虛為輔，調(diào)整機體陰陽平衡，使水液代謝恢復平衡。臨床上發(fā)現(xiàn)五苓散、豬苓湯、真武湯及加減等利水方治療腎源性水腫均能夠取得較好療效，其內(nèi)在保護機制與改善腎功能、增加離子排出、減輕炎癥反應、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等途徑有關。茯苓、豬苓、澤瀉、白術為代表的利水中藥可以通過增加Na+、K+、Cl-等電解質(zhì)排出、升高水通道蛋白表達直接減少水鈉潴留來減輕水腫，能通過降低炎癥因子水平，減少腎臟組織炎癥浸潤、抗腎纖維化來改善腎臟損傷。