丹參對(duì)糖尿病腎病保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

于涵 余海源 牟愛敏

摘要 丹參作為臨床常用活血化瘀類中藥，其主要成分可分為水溶性和脂溶性兩大類。丹參在臨床對(duì)糖尿病腎臟?。―iabetic Nephropathy，DN）具有獨(dú)特的保護(hù)作用。丹參可能通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腎臟血液流變學(xué)，調(diào)節(jié)糖脂代謝等方面作用發(fā)揮其保護(hù)機(jī)制，從而達(dá)到降低血糖血脂，減少蛋白尿，減輕腎臟纖維化、腎小球硬化和保護(hù)腎功能的目的。

關(guān)鍵詞 丹參;糖尿病腎病;血糖;血脂;血流變學(xué);氧化應(yīng)激反應(yīng);炎癥反應(yīng);綜述

Abstract Radix Salviae Miltiorrhizae，as a kind of traditional Chinese medicine of promoting blood circulation for removing blood stasis，can be divided into water-soluble and fat soluble.Radix Salviae Miltiorrhizae has a unique protective effect on diabetic nephropathy （DN） clinically.According to analysis，Radix Salviae Miltiorrhizae through anti-oxidative stress response，inhibits the production of inflammatory mediators，regulates renal blood rheology，regulates glucose and lipid metabolism and other aspects to play its protective mechanism，so as to reduce blood sugar and blood lipids，reduce proteinuria，and reduce renal fibrosis and glomerular sclerosis and the purpose of protecting kidney function.

Keywords Radix Salviae Miltiorrhizae; Diabetic nephropathy; Blood glucose; Blood lipid; Hemodynamics; Oxidative stress response; Inflammatory response; Review

中圖分類號(hào)：R273;R282文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.027

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，晚期可發(fā)展為嚴(yán)重腎衰竭，給患者的生命健康帶來極大的威脅。有研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)擁有最大的糖尿病群體，成人患病率約10.9%，其中DN的患病率高達(dá)33.6%，且數(shù)量不斷上升[1-2]。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多與遺傳代謝因素、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、糖脂代謝、血流動(dòng)學(xué)等因素密切相關(guān)[3-4]。目前西醫(yī)多采取對(duì)癥治療，尚不能從根本上逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中醫(yī)對(duì)DN的治療也漸顯優(yōu)勢(shì)并獲得肯定。素有“一味丹參散，功同四物湯”之稱的丹參的臨床應(yīng)用日益廣泛，引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其相關(guān)成分具體治療機(jī)制的探討。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)丹參的認(rèn)識(shí)

丹參，又名紫丹參、血參根、紅根等，根莖入藥，味辛苦，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)。該藥最早于《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載，列為上品，在風(fēng)濕痹痛、帶下、療毒、心腹痛等內(nèi)外科均運(yùn)用廣泛，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰的功效。在中醫(yī)看來，DN屬“消渴病”范疇，后期可發(fā)展為“關(guān)格”，其病理性質(zhì)多為本虛標(biāo)實(shí)，病機(jī)多是陰虛為本，燥熱為標(biāo)，瘀血為患。中醫(yī)講“苦寒勝熱，苦降下瀉，辛散能行，苦降辛開”，切中DN活血化瘀治則的關(guān)鍵，于世家教授[5]、張大寧教授[6]、趙金喜教授[7]等諸多腎病專家皆認(rèn)為，瘀血是貫穿DN發(fā)病始終的重要病機(jī)，提出“腎虛血瘀論”和“補(bǔ)腎活血”的理論與治則，并強(qiáng)調(diào)在DN早期即應(yīng)配合使用活血化瘀類中藥，而丹參活血化瘀效佳，且能去瘀生新而不傷正，是諸醫(yī)家在DN活血化瘀治療中的首選之藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在臨床應(yīng)用治療DN的方藥中，丹參的用藥頻次高達(dá)5.46%，僅次于黃芪，位居第二[8]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)丹參的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參主要成分可分為脂溶性丹參酮類化合物如丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅱ和隱丹參酮等和水溶性酚酸類化合物如丹參素，丹酚酸A和丹酚酸B等以及多糖、內(nèi)酯類化合物和含氮類化合物等成分。具有抗氧化、調(diào)控血脂血糖、抗凝、保護(hù)心血管、抗腫瘤和抗炎癥反應(yīng)等諸多功效，在心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等領(lǐng)域應(yīng)用較多[9]，近年其療效在腎臟病領(lǐng)域也日益得到展現(xiàn)?，F(xiàn)以丹參治療DN為出發(fā)點(diǎn)，闡述丹參對(duì)DN的保護(hù)機(jī)制。

2.1 降低血糖

高糖狀態(tài)下，全身臟器會(huì)出現(xiàn)糖代謝障礙，使腎臟糖負(fù)荷增加，激發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）生成，使血管硬度增加;而血糖的波動(dòng)也會(huì)使血管發(fā)生病變、細(xì)胞受損，使細(xì)胞的通透性和胞內(nèi)各種酶的排泄增加，引起機(jī)體缺氧和炎癥反應(yīng)破壞腎功能，再次加重血糖波動(dòng)[3，10]，形成惡性循環(huán)，因此控制并穩(wěn)定血糖是防止DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)，丹參在DN的治療過程中，具有降低血糖的作用。孫勝奎等[11]將130例DN患者隨機(jī)分組，觀察組予以丹參多酚酸鹽注射液，4周后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者APN顯著上升，HbA1c、Leptin、2 hPG、FBG均顯著下降，認(rèn)為丹參多酚酸鹽能夠通過促進(jìn)鉀通道的開放，減輕炎癥反應(yīng)，降低醛糖還原酶活性，改善腎臟血流灌注，提升腎功能，維持DN患者血糖穩(wěn)定，促進(jìn)血糖平衡。丹參酮ⅡA磺酸鈉同樣可顯著降低DN患者血糖指標(biāo)，改善腎臟纖維化[12]。王金華等[13]運(yùn)用腹腔注射鏈脲佐菌素大鼠造模實(shí)驗(yàn)觀察，發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽B能夠通過降低Bcl-2和提高Bax的表達(dá)，抑制糖尿病大鼠海馬組織凋亡通路，改善糖尿病大鼠認(rèn)知功能，降低血糖水平。丹酚酸B還可參與抑制DN大鼠小腸黏膜蔗糖酶和麥芽糖酶活性，改善血糖并通過對(duì)機(jī)體代謝紊亂的調(diào)節(jié)改善DN大鼠胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液能夠提高T-AOC和降低PAC-1、TNF-α、8-OHd的水平，抑制磷酸二酯酶，促進(jìn)前列環(huán)素I2生成，增加腎血流量，改善腎小球?yàn)V過功能，達(dá)到穩(wěn)定血糖指標(biāo)，保護(hù)腎功能的目的[15]。復(fù)方丹參滴丸則可優(yōu)化HbA1c，促使血糖控制更加平穩(wěn)，且療效隨DN分期提高而增加[16]。

2.2 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

DN發(fā)生發(fā)展的主要因素與機(jī)體氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS）反應(yīng)相關(guān)，高糖刺激下，體內(nèi)氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，活性氧（ROS）和活性氮（RNS）產(chǎn)生過多，引起一系列氧自由基反應(yīng)，使新陳代謝失常和免疫功能降低而引起組織損傷。同時(shí)高糖引起的腎臟代謝途徑和腎血流動(dòng)力學(xué)的改變也會(huì)破壞機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)，加劇ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)足細(xì)胞脫落和脂質(zhì)過氧化，再次引起炎癥反應(yīng)的發(fā)生[17-19]，因此控制氧化應(yīng)激反應(yīng)，也許能夠從根本上減輕DN進(jìn)程。

丹參的諸多活性成分均有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。楊洪梅等[20]臨床實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽注射液能明顯改善DN患者腎功能、炎性相關(guān)指標(biāo)等，認(rèn)為丹參多酚酸鹽具有阻斷結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)，降低SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的水平，升高丙二醛（MDA）的水平來調(diào)節(jié)免疫，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和改善腎臟血管內(nèi)皮的功能。丹酚酸B還能通過提高血管組織總抗氧化能力和NO水平并抑制核因子κB活化來改善氧化應(yīng)激狀態(tài)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠降低血漿ET、TXB2、6-keto-PGF1α水平，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能[22]。丹參酮ⅡA還可通過激活Nrf2，上調(diào)體內(nèi)外HO-1表達(dá)，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[23]。陳剛毅等[24]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能通過降低TGF-β1及核因子κB的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成與沉積。丹參酮ⅡA還能夠增加腎組織內(nèi)T-AOC和GSH-Px的含量，減輕腎組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少蛋白尿，保護(hù)腎功能[25]。HFHD聯(lián)合丹參多酚酸鹽注射液治療可降低DN患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和MDA水平，提高GSH-Px水平[26]。

2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)

研究表明，DN是由免疫細(xì)胞參與其中的一個(gè)炎癥過程[27]。高糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的積聚和激活，使腎小球免疫復(fù)合物沉積，增加趨化因子產(chǎn)生，促使腎臟組織產(chǎn)生大量的炎性大分子物質(zhì)如細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等，同時(shí)腎臟血流動(dòng)力學(xué)和腎臟代謝途徑的紊亂以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，ROS又刺激相關(guān)信號(hào)通路的開放，ECM產(chǎn)生過多降解減少，使其于腎臟大量堆積，最終導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生和腎功能異常[4，28]。

許多研究發(fā)現(xiàn)，丹參能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。陳釗等[29]臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽能夠在不影響血糖的條件下降低患者血清SICAM-1及ET-1水平，抑制DN患者炎癥介質(zhì)的表達(dá)和分泌，降低血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。王玲和吳秋楓[30-31]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可以降低腎臟組織中Act-A蛋白和ERK1/2蛋白的表達(dá)，減輕腎臟纖維化。丹酚酸B作為丹參多酚酸類的主要活性成分，具有調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路和活化p38 MAPK的作用，抑制高糖誘導(dǎo)的腎臟細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，減少ColⅠ和ColⅢ等細(xì)胞外基質(zhì)分泌，減輕炎癥反應(yīng)[32]。丹參注射液則對(duì)DN患者血清中IL-6、IL-18、TNF-α等炎癥介質(zhì)具有抑制作用，使高糖刺激的NRK-52E細(xì)胞通路和TLR4蛋白表達(dá)降低，且呈劑量依賴性表現(xiàn)[33-34]。DN蛋白尿也是炎癥介質(zhì)的激活劑[4]。丹參注射液能夠治療DN蛋白尿，減少微量白蛋白，同時(shí)使患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮抑素水平下降[35-36]。脂溶性丹參酮ⅡA可下調(diào)DN大鼠p27kip1表達(dá)，減輕DN大鼠系膜細(xì)胞肥大，抑制細(xì)胞異常增殖，減輕腎小球硬化[37]。

2.4 改善腎臟血流

在DN的發(fā)生發(fā)展過程中，血液流變學(xué)的紊亂在早期即會(huì)出現(xiàn)，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）也始終參與其中，高糖環(huán)境下腎臟中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成增加，血流阻力加大，同時(shí)DN自身代謝紊亂，高脂血癥和紅細(xì)胞減少等使血液黏稠度增加以及自身微血管病變，導(dǎo)致血液流速變慢，造成腎臟血流減少引起缺血，加劇了腎臟損害[38-39]。

研究發(fā)現(xiàn)丹參的脂溶性成分丹參酮等，能夠通過抑制去甲腎上腺素和縮血管介質(zhì)，減輕微血管痙攣，加快血液流速，改善微循環(huán)，而丹參素則能參與抑制血小板TXA2合成及ADD誘導(dǎo)的血小板聚集，來減少微血栓的形成[40]。丹參注射液能后降低全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原及紅細(xì)胞壓積等血液流變學(xué)指標(biāo)，并參與脂代謝調(diào)節(jié)減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[41]。有學(xué)者在超聲腎血流灌注檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)丹參注射液還具有疏通腎血管，降低下肢血管內(nèi)膜厚度，改善血管狹窄程度，增加腎臟血流灌注的作用[42-43]。臨床治療DN發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸也能夠有效降低ACR和血液黏稠度，改善腎小球微循環(huán)，從而達(dá)到腎臟早期的保護(hù)，但認(rèn)為其產(chǎn)生機(jī)制可能與復(fù)方丹參丸中丹酚酸B、丹參素等有效成分有關(guān)[44]。

2.5 調(diào)節(jié)血脂

高脂血癥是DN的顯著表現(xiàn)，多由于在血糖升高的過程中伴隨著胰島素抵抗，使機(jī)體組織對(duì)糖的利用障礙，機(jī)體脂代謝紊亂，脂蛋白脂肪酶活性降低，LDL受體功能減退，血脂升高，與動(dòng)脈親和力增加，脂質(zhì)在腎小球和腎間質(zhì)沉積，再次被氧化和糖化，并促使脂肪組織中的巨噬細(xì)胞與腎臟固有細(xì)胞進(jìn)行代謝性關(guān)聯(lián)，影響腎臟固有細(xì)胞，加快腎小球硬化、系膜細(xì)胞增殖、基底膜增厚等病理改變，加快腎臟損害。而丹參具有直接降低早期DN患者三酰甘油、膽固醇等生化指標(biāo)，減輕腎臟損傷的作用[45]。張玉坤等[46]臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液能夠恢復(fù)DN患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等血脂指標(biāo)。丹參注射液能夠通過降低全血黏度、改善血流速度、提高胰島素敏感性并可提高大鼠降脂基因TGH的表達(dá)以達(dá)到降血脂的目的[47]。血脂指標(biāo)的降低說明丹參多酚酸鹽對(duì)老年DN患者的血脂也具有改善作用[48]。丹參酮聯(lián)合阿托伐他汀鈣片同樣能夠降低腎臟病患者TG、TC、LDL-C水平，升高HDL-C水平，改善血脂異常狀態(tài)，并降低患者心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[49]。

2.6 改善代謝記憶和缺氧狀態(tài)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，DN的發(fā)生機(jī)制還與代謝記憶、基因遺傳、細(xì)胞自噬以及組織缺氧等有密切關(guān)系，機(jī)體中組蛋白修飾及DNA甲基化等均會(huì)引起機(jī)體葡萄糖記憶，使其不斷的對(duì)腎臟造成損害;炎癥反應(yīng)加劇了細(xì)胞自噬和凋亡;腎血流量的改變，使腎臟組織處于缺氧的狀態(tài)，刺激自由基的產(chǎn)生，共同就加劇腎臟損害。隨著研究的不斷深入，解加泳等[50]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能夠降低腎小球上皮細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白p62，提高LC3的表達(dá)，減輕細(xì)胞自噬，并表現(xiàn)出劑量依賴性。劉小勇和陳勝龍[51]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠?qū)σ蚰I臟缺血而導(dǎo)致的MDA升高有降低的作用，且提高了SOD的活性，清除了過多產(chǎn)生的氧自由基，表明丹參酮ⅡA對(duì)腎臟的缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

3 總結(jié)與展望

丹參味辛苦，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰的功效。不僅在活血化瘀藥中占有重要地位，現(xiàn)代藥理研究也發(fā)現(xiàn)丹參及其主要活性成分及其復(fù)方制劑在DN的治療中也有積極的作用，調(diào)節(jié)糖脂代謝異常，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低細(xì)胞因子、信號(hào)通路等炎癥反應(yīng)，改善腎臟血流，甚至可以改善基因代謝等。

綜上所述，丹參保護(hù)腎臟的作用機(jī)制可能是通過降低醛糖還原活性以及減少相關(guān)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)來穩(wěn)定血糖，改善機(jī)體高糖環(huán)境，進(jìn)而緩解脂代謝紊亂，減少胰島素抵抗，改善腎臟血流，減輕血管脂質(zhì)堆積，提高血流灌注，緩解腎臟缺血缺氧程度，減少因缺氧激活的氧化應(yīng)激反應(yīng)，弱化了氧自由基的產(chǎn)生，抑制相關(guān)信號(hào)通路的傳導(dǎo)，改善了腎臟的濾過狀態(tài)，減輕腎臟纖維化、腎小球萎縮以及腎臟基底膜增生等的損害，起到保護(hù)腎功能和提高腎小球?yàn)V過能力，進(jìn)而再次維持了血糖穩(wěn)定，形成良性循環(huán)，發(fā)揮緩解甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病進(jìn)程的作用。

但是DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來在氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步提出了基因、遺傳相關(guān)性，目前對(duì)此研究較少，但已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)丹參對(duì)于降脂基因有正向影響作用，因此更深入探討丹參在基因組學(xué)保護(hù)腎臟等方面的作用同樣不可忽視。中藥成分復(fù)雜，關(guān)于丹參的研究目前仍多是對(duì)其主要活性成分（如丹參水提液、丹參酮、丹酚酸等）的探討，對(duì)于其他活性成分（如隱丹參酮、丹參多糖等）的具體機(jī)制研究較少。同時(shí)，對(duì)于丹參制劑臨床應(yīng)用的多樣化與簡(jiǎn)便性同樣應(yīng)得到不斷的創(chuàng)新與完善，而臨床應(yīng)用過程中關(guān)于丹參類制劑應(yīng)用劑量、療程的明確等同樣不可忽視?？傊?，進(jìn)一步研究丹參及有效成分治療DN的相關(guān)藥效學(xué)對(duì)丹參日后更廣泛的臨床應(yīng)用和發(fā)展以及糖尿病腎病得到更好的治療具有重要意義。

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（2020-04-20收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）