鹿瓜多肽注射液治療3071例骨關(guān)節(jié)炎真實(shí)世界療效分析

劉興興 黎元元 魏戌

摘要 目的：比較骨關(guān)節(jié)炎患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的療效（好轉(zhuǎn)率）是否存在差異。方法：本研究數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)多家三甲綜合醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS），共納入骨關(guān)節(jié)炎患者信息22 855例，最終納入3 071例使用鹿瓜多肽注射液的患者為鹿瓜多肽觀察組，3 071例未使用鹿瓜多肽注射液的患者為對(duì)照組。采用傾向性評(píng)分法平衡2組混雜因素，通過(guò)3種Logistic回歸方法比較2組療效是否存在差異。結(jié)果：在未控制混雜因素的情況下，2組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分別通過(guò)3種Logistic回歸分析方法進(jìn)行分析，均顯示回歸系數(shù)大于0，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：使用鹿瓜多肽注射液的骨關(guān)節(jié)炎患者與不使用鹿瓜多肽注射液的患者治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組的治療結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組。但鑒于回顧性研究可能存在大量未知的混雜因素，因此該結(jié)果仍有待于前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 鹿瓜多肽;骨關(guān)節(jié)炎;真實(shí)世界;傾向性評(píng)分;Logistic回歸分析;混雜因素;效應(yīng)量;療效

Abstract Objective：To compare the curative effect（improvement rate）of patients with osteoarthritis with or without cervus and cucumis polypeptide injection（CCPI）.Methods：The study extracted data from the information management systems（hospital information system，HIS）of grade ⅢA hospital across the country.A total of 22，855 patients with osteoarthritis were collected.A total of 3 071 patients were treated by CCPI as the experimental group while patients of the same number who did not use CCPI were assigned to the control group.The propensity score method was used to balance the confounding factors，and the 3 logistic regression methods were used to judge whether there was statistical difference.Results：The effect difference between the groups was statistically significant（P<0.05）when the confounding factors were not controlled.The result showed that the regression coefficient was greater than zero and the difference was statistically significant（P<0.05）through the 3 logistic regression analyses.Conclusion：The clinical effect of patients with arthritis who used CCPI is better than that of the patients who did not receive CCPI.However，considering the retrospective study may be a large number of unknown confounding factors，and the result remain to be confirmed through prospective studies.

Keywords Cervus and cucumis polypeptide injection; Osteoarthritis; Real world; Propensity score; Logistic regression analysis; Mixed factors; Effect size; Efficacy

中圖分類(lèi)號(hào)：R274.9;R684.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.020

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種以軟骨退行性改變?yōu)樘卣鞯穆躁P(guān)節(jié)疾病，常伴有疼痛、功能障礙和殘疾[1]，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康和影響人們的生命質(zhì)量，給社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2-4]?！端貑?wèn)·痹論》指出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！盵5]OA特點(diǎn)為“本虛標(biāo)實(shí)”，腎虛為本，外感風(fēng)寒濕邪為標(biāo)，臨床上常以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)益氣血治其本，祛風(fēng)散寒除濕、活血通絡(luò)止痛治其標(biāo)[6]。

鹿瓜多肽注射液是一種復(fù)方制劑[7]，主要成分是鹿骨和甜瓜的干燥種子，提取后可改善微循環(huán)和調(diào)節(jié)骨代謝。本品中的鹿骨可以誘導(dǎo)多肽類(lèi)生物因子，繼而有效促進(jìn)骨形成和骨源性生長(zhǎng)因子合成[8];甜瓜籽提取物可使骨折局部組織的毛細(xì)血管通透性下降，減輕局部疼痛，改善局部組織血供，還可以降低全血黏度，為新骨形成提供穩(wěn)定的供血環(huán)境[9]。

本研究使用廣義Boosted模型（Generalized Boosted Model，GBM）傾向評(píng)分加權(quán)法[10]，針對(duì)整理到的HIS數(shù)據(jù)，對(duì)可能存在的混雜因素進(jìn)行加權(quán)處理，使用3種Logistic回歸分析，客觀的分析和評(píng)價(jià)鹿瓜多肽注射液治療OA的臨床療效，為臨床用藥提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究建立的醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)基于全國(guó)多家三甲綜合醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）提取的22 855例診斷為“骨關(guān)節(jié)炎”的患者住院信息，主要包括患者的一般信息記錄、診斷信息記錄、醫(yī)囑記錄、治療結(jié)局等。通過(guò)對(duì)提取的HIS數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、標(biāo)準(zhǔn)化選取滿(mǎn)足以下標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)納入本研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 鹿瓜多肽觀察組（簡(jiǎn)稱(chēng)為“鹿瓜組”）選擇鹿瓜多肽注射液治療OA的病例，共3 071例。對(duì)照組選擇主要診斷為OA且未使用過(guò)鹿瓜注射液的人群，共19 784名，與病例組按照年齡±5歲，性別相同、入院病情相似進(jìn)行1∶1匹配，最終納入3 071例。

1.3 混雜因素的界定 混雜因素包括年齡、性別、入院病情、住院天數(shù)分段、住院費(fèi)用、病重天數(shù)分段、排名前30位的鹿瓜組和對(duì)照組共有合并病、排名前30位的鹿瓜組和對(duì)照組共有合并用藥。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 原始數(shù)據(jù)中，治療結(jié)局分為治愈、好轉(zhuǎn)、其他、無(wú)效、死亡，為了方便比較，我們將治愈、好轉(zhuǎn)的治療結(jié)局統(tǒng)一認(rèn)定為好轉(zhuǎn)，其他、無(wú)效、死亡認(rèn)定為非好轉(zhuǎn)，以重新編碼后的治療結(jié)局作為鹿瓜組和對(duì)照組組間比較的分類(lèi)變量[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.0統(tǒng)計(jì)軟件和R統(tǒng)計(jì)軟件中的Twang包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)混雜因素不同，分別采用χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸，比較OA患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的療效（好轉(zhuǎn)率）是否存在差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不分層療效分析 不考慮混雜因素的影響，分析使用鹿瓜組與不使用鹿瓜組治療骨關(guān)節(jié)炎的療效差異。見(jiàn)表1。

由表1可知，未考慮混雜因素影響時(shí)，2組治療結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且鹿瓜組的治療結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

2.2 傾向性評(píng)分

2.2.1 潛在的混雜因素分析 基于臨床經(jīng)驗(yàn)以及專(zhuān)業(yè)知識(shí)，人口學(xué)變量（如年齡、性別）以及入院病情、醫(yī)療費(fèi)用、用藥、合并病情況等在2組間可能是不同的，而這些變量可能會(huì)影響治療結(jié)局，如入院病情不同，起始基線(xiàn)也就不同，治療效果就會(huì)有差異[12]，這些變量稱(chēng)為混雜因素，具體見(jiàn)表2。

2.2.2 混雜因素對(duì)處理分配的影響程度 我們利用GBM方法對(duì)2組進(jìn)行傾向評(píng)分估計(jì)，得到2組中混雜因素變量對(duì)隨機(jī)分配的相對(duì)影響程度表[13]，一般來(lái)說(shuō)二者呈正相關(guān)，即相對(duì)影響程度越大，該協(xié)變量對(duì)分組的隨機(jī)分配影響越大[14]。見(jiàn)表3。由表3可知，對(duì)2組相對(duì)影響程度排名前10位的分別是“住院總費(fèi)用”“住賴(lài)氨匹林”“費(fèi)用類(lèi)別”“關(guān)節(jié)病”“肺部感染”“金天格膠囊”“洛索洛芬”“強(qiáng)骨膠囊”“倍他米松”“阿法骨化醇膠囊”“創(chuàng)傷”?？梢钥闯?組人群中“住院總費(fèi)用”的影響程度最大，說(shuō)明住院總費(fèi)用在基線(xiàn)的差異對(duì)估計(jì)傾向評(píng)分的影響最大。

2.3 傾向性評(píng)分結(jié)果 傾向性評(píng)分法通過(guò)連續(xù)迭代將KS統(tǒng)計(jì)量?jī)?yōu)化到最小，以平衡2組混雜因素。協(xié)變量的平衡度與2組之間的迭代次數(shù)之間的關(guān)系如圖1所示。通過(guò)twang包中的summary函數(shù)，樣本n=1 500，在第1 478次迭代的時(shí)候，2組的協(xié)變量的平衡達(dá)到最優(yōu)。

每個(gè)個(gè)體傾向值得分的分布箱線(xiàn)圖如圖2所示。箱子中的黑心實(shí)點(diǎn)代表中位數(shù)，箱子左右兩邊分別表示上下四分位數(shù)，超出左右虛線(xiàn)的可視為異常值。如果要做傾向值匹配或分層，那么2組箱線(xiàn)圖之間需要重疊的部分越多越好，匹配和分層的原理是相同或相近的傾向值得分的個(gè)體匹配或分為一層，因而重疊越多，就有更多的觀測(cè)納入進(jìn)來(lái)。然而，如果2組之間沒(méi)有重疊，并不意味著觀察組和對(duì)照組之間的協(xié)變量平衡情況不好，二者也沒(méi)有必然的聯(lián)系。

鹿瓜組和對(duì)照組傾向評(píng)分前后混雜變量的平衡情況見(jiàn)表4?？梢园l(fā)現(xiàn)加權(quán)前，變量的K-S檢驗(yàn)的P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，加權(quán)后仍有部分變量的K-S檢驗(yàn)的P<0.05。若樣本數(shù)量充足，微小的差異也能使結(jié)論具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，僅僅是P<0.05并不能確定最終結(jié)論。效應(yīng)量是一個(gè)獨(dú)立于樣本量的指標(biāo)，對(duì)于處理組的平均處理效應(yīng)（Average Treatment Effectamongthe Treated，ATT）的估計(jì)，效應(yīng)量等于處理組與對(duì)照組均值差除以處理組的標(biāo)準(zhǔn)差，如果估計(jì)總體人群的平均處理效應(yīng)（Average Treatmenteffect，ATE），則分母改為2組合并標(biāo)準(zhǔn)差，效應(yīng)量越大，表示2組間總體均值的差異越大。因此，2組間協(xié)變量分布差異可以通過(guò)加權(quán)處理得到很好的平衡。同時(shí)，該方法也能夠較好解決數(shù)據(jù)缺失問(wèn)題，平衡2組間的缺失率。

圖3展示了加權(quán)前后效應(yīng)量（Effect Size）的變化。對(duì)于絕大多數(shù)變量，加權(quán)后效應(yīng)量顯著減少（藍(lán)線(xiàn)所示），部分變量的效應(yīng)量增加（紅線(xiàn)所示），紅色實(shí)心點(diǎn)代表差異的統(tǒng)計(jì)顯著性。

為了更直觀地觀察2組混雜因素平衡前后的情況，用圖4比較加權(quán)前后P值分布狀態(tài)和均勻分布值。多個(gè)P值在加權(quán)前接近于0，說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;更多P值在加權(quán)后沿均勻變量的累積分布離散。因此可以得出結(jié)論，經(jīng)過(guò)加權(quán)后，2組間協(xié)變量的分布差異得到了顯著改善，2組間協(xié)變量的分布差異得到了較好的平衡。

2.4 Logistic回歸分析結(jié)果

本研究采用了3種不同的Logistic回歸方法分析2組患者的療效是否有差異。采用單變量的logistic回歸，得到的回歸系數(shù)1.912 11大于0，P<0.05，認(rèn)為鹿瓜組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組;使用傾向評(píng)分對(duì)對(duì)照組個(gè)體進(jìn)行加權(quán)處理后，再次進(jìn)行單變量Logistic回歸，得到的回歸系數(shù)1.663 18大于0，P<0.05，認(rèn)為鹿瓜組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組;帶協(xié)變量的傾向評(píng)分加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)系數(shù)1.663 09大于0，P<0.05，認(rèn)為鹿瓜組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)合以上3種方法，基于統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，鹿瓜組與對(duì)照組的治療結(jié)果存在差異，并且鹿瓜組的治療結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

3 討論

鹿瓜多肽是通過(guò)現(xiàn)代科技從梅花鹿骨和甜瓜籽提取物中提取的一種多肽類(lèi)制劑[15]。其中梅花鹿骨早就被《本草綱目》記載可以“……生精補(bǔ)髓，養(yǎng)血益陰，強(qiáng)筋健骨”，而甜瓜籽則具有消瘀散結(jié)、止痛消痹的功效[16]。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)鹿瓜多肽注射液能夠使大鼠滑膜組織金屬基質(zhì)蛋白酶-3（Matrix Metalloproteinase 3，MMP-3）表達(dá)降低，使金屬蛋白酶組織抑制因子-1抗體表達(dá)增高，從而可以阻止骨關(guān)節(jié)軟骨病變[17]。戴政文[18]研究發(fā)現(xiàn)，鹿瓜多肽注射液能降低膝關(guān)節(jié)液中一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）的含量。葉春萍等[19]研究結(jié)果表明鹿瓜多肽注射液能有效改善OA患者疼痛癥狀。周歡斌[20]采用鹿瓜多肽聯(lián)合雙醋瑞因治療KOA，在治療4周后VAS評(píng)分及關(guān)節(jié)壓痛度均有所下降。羅東方等[21]采用鹿瓜多肽聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖作為觀察組治療OA，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的總有效率為95.00%，明顯高于僅使用鹽酸氨基葡萄糖的對(duì)照組，而Lequesne評(píng)分顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明鹿瓜多肽可以通過(guò)改善患者炎癥情況治療膝骨關(guān)節(jié)炎，且安全有效。李明等[22]研究中發(fā)現(xiàn)觀察組炎癥介質(zhì)水平低于對(duì)照組（P<0.05），也表明鹽酸氨基葡萄糖片聯(lián)合鹿瓜多肽注射液可起到相互協(xié)同的作用，在降低局部炎癥介質(zhì)的同時(shí)修復(fù)、改善膝關(guān)節(jié)軟骨功能，降低局部毛細(xì)血管通透性，且觀察組Lequesne評(píng)分、臨床治療總有效率均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

本研究選擇傾向性評(píng)分加權(quán)法對(duì)混雜因素處理后進(jìn)行療效比較，該方法能有效提升非隨機(jī)資料組間的均衡性，減少混雜因素的影響，使研究結(jié)果接近真實(shí)世界[23]。因此本研究采取此方法比較骨關(guān)節(jié)炎患者使用或不使用鹿瓜多肽注射液的療效（好轉(zhuǎn)率）是否存在差異。結(jié)果顯示，不論是在控制混雜因素之前，還是使用傾向評(píng)分加權(quán)法后，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示2組的有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尤其是通過(guò)傾向評(píng)分平衡2組間協(xié)變量的分布差異后，通過(guò)不帶協(xié)變量的傾向性評(píng)分加權(quán)Logistic回歸和帶協(xié)變量的傾向評(píng)分加Logistic回歸的方法，有效地平衡混雜因素，得出的結(jié)論更加真實(shí)、更接近臨床實(shí)際療效。通過(guò)各種方法的分析結(jié)果說(shuō)明使用鹿瓜多肽注射液的關(guān)節(jié)炎人群的患者與不使用鹿瓜多肽注射液的患者治療結(jié)果存在差異，并且鹿瓜組的治療結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組。OA發(fā)病機(jī)制目前尚未明確[24]，運(yùn)用于KOA治療的西藥主要為非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs，NSAIDs）、軟骨保護(hù)劑、關(guān)節(jié)腔注射藥物和糖皮質(zhì)激素等，晚期可采取關(guān)節(jié)置換術(shù)。雖治療方式多樣，但均以對(duì)癥治療為主，治療效果因人而異，且存在不良反應(yīng)，有效預(yù)防和治療KOA已經(jīng)成為我國(guó)亟待解決的重大社會(huì)問(wèn)題[25]。本研究說(shuō)明鹿瓜多肽注射液治療骨關(guān)節(jié)炎安全有效，為臨床骨關(guān)節(jié)炎患者合理用藥方案提供參考依據(jù)，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

本研究的不足之處在于，由于真實(shí)世界研究自身的局限性，不可避免的會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)的缺失及數(shù)據(jù)質(zhì)量的參差不齊;本研究是來(lái)源于全國(guó)多家大型三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫(kù)中3 071例使用鹿瓜多肽的OA患者信息，但目前通過(guò)住院或門(mén)診病歷不能滿(mǎn)足對(duì)患者真實(shí)診療或疾病情況的掌握，比如生存情況、服藥時(shí)間、不良反應(yīng)等，需要進(jìn)行隨訪(fǎng)工作完善數(shù)據(jù)內(nèi)容;真實(shí)世界中OA患者證型相兼，癥狀較復(fù)雜[26]，治療也跟諸多因素相關(guān)。同時(shí)，與真實(shí)世界比較，本研究納入病例仍相對(duì)較少，納入的病例多來(lái)自西醫(yī)醫(yī)院，可能存在選擇性偏倚，不能充分反映所有醫(yī)院的整體情況，因此需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化和改善，在之后的研究中應(yīng)當(dāng)采取一定的措施避免上述問(wèn)題的發(fā)生。所以，本回顧性研究結(jié)果只能作為臨床用藥參考，鹿瓜多肽注射液治療骨關(guān)節(jié)炎的療效尚需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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（2020-05-10收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）