參芪解毒湯輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效

盧言琪 孟啟明 陳玉英

摘要 目的：探討參芪解毒湯聯(lián)合GP方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（Nonsmall-cell Lung Cancer，NSCLC）患者血清巨噬細(xì)胞抑制因子-1（MIC-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及免疫功能的影響。方法：選取2019年3月至2019年12月深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者84例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組42例。對(duì)照組予以GP方案化療，在此基礎(chǔ)上觀察組予以參芪解毒湯治療。比較2組臨床療效、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后中醫(yī)證候積分、血清MIC-1和MMP-9水平、免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。結(jié)果：觀察組有效率（47.62%）和疾病控制率（83.33%）顯著高于對(duì)照組（26.19%、64.29%）（P<0.05）。治療后觀察組中醫(yī)證候積分（11.38±2.76）顯著低于對(duì)照組（14.71±2.48）（P<0.05）。治療后觀察組血清MIC-1（584.28±82.16）pg/mL和MMP-9（170.63±115.27）ng/L水平均顯著低于對(duì)照組[（832.13±90.84）pg/mL，（228.59±121.38）ng/L]（P<0.05）。治療后觀察組CD3+（64.72±6.83）%、CD4+（35.76±4.23）%及CD4+/CD8+（1.62±0.41）%均顯著高于對(duì)照組[（50.35±3.46）%，（29.28±3.41）%，1.02±0.11）%]，CD8+（22.17±3.26）%顯著低于對(duì)照組（28.23±2.16）%（P<0.05）。觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、貧血及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率（16.67%、4.76%、9.52%、19.05%）顯著低于對(duì)照組（35.71%、19.05%、26.19%、40.48%）（P<0.05）。結(jié)論：參芪解毒湯聯(lián)合GP方案能夠降低晚期NSCLC患者M(jìn)MP-9、MIC-1表達(dá)水平，較單一使用GP方案而言能夠提高治療效果，降低中醫(yī)證候積分，改善患者免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。且療效高于單純的化療，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 參芪解毒湯;GP方案;非小細(xì)胞肺癌;巨噬細(xì)胞抑制因子-1;基質(zhì)金屬蛋白酶-9;免疫功能;中醫(yī)證候;不良反應(yīng)

Abstract Objective：To investigate the effects of Shenqi Jiedu Decoction with GP regimen on serum macrophage inhibitory factor 1（mic-1），matrix metalloproteinase-9（mmp9）and immune function in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLS）.Methods：A total of 84 patients with advanced NSCLC admitted to Bao′an Authentic Traditional Chinese Medicine Therapy Hospital from March 2019 to December 2019 were selected as research objects and were divided into a control group and an observation group by random digital table method，with 42 cases in each group.The control group received GP regimen chemotherapy.On this basis，the observation group was treated with Shenqi Jiedu Decoction.The clinical efficacy and adverse reactions/ side effects during treatment were compared between 2 groups.Traditional Chinese medicine（TCM）syndrome score，the level of serum MIC-1 and MMP-9，immune function index（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/ CD8+）were also compared between the 2 groups before and after treatment.Results：The effective rate（47.62%）and disease control rate（83.33%）in the observation group were significantly higher than those in the control group（26.19%，64.29%）（P<0.05）.The TCM syndrome score（11.38±2.76）in the post-treatment observation group was significantly lower than that in the control group（14.71±2.48）（P<0.05）.After treatment，the level of serum MIC-1（584.28±82.16）pg/mL and MMP-9（170.63±115.27）ng/Lin the observation group were significantly lower than those in the control group[（832.13±90.84）pg/mL，（228.59±121.38）ng/L]（P<0.05）.After treatment，CD3+（64.72±6.83）%，CD4+（35.76±4.23）%and CD4+/CD8+（1.62±0.41）%in the observation group were significantly higher than those in the control group[（50.35±3.46）%，（29.28±3.41）%，1.02±0.11）%]while CD8+（22.17±3.26）%was significantly lower than the control group（28.23±2.16）%（P<0.05）.The incidence of leukopenia，thrombocytopenia，anemia and gastrointestinal reactions in the observation group（16.67%，4.76%，9.52%，19.05%）was significantly lower than that in the control group（35.71%，19.05%，26.19%，40.48%）（P<0.05）.Conclusion：Shenqi Jiedu Decoction combined with GP regimen can reduce the expression of mmp-9 and mic-1 in advanced NSCLC patients.Compared with the single use of GP regimen，it can improve the curative effect，reduce the score of TCM syndrome，improve the immune function of patients，and reduce the incidence of adverse reactions.Plus the higher effect than that of chemotherapy alone，this therapy is worthy of clinical application.

Keywords Shenqi Jiedu Decoction; GP regimen; Non-small cell lung cancer; Macrophage inhibitor factor 1; Matrix metalloproteinase-9; Immune function; TCM syndromes; Adverse reactions

中圖分類號(hào)：R246.5;R2-031;R730.58;R979.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.017

肺癌按病理分型一般分為非小細(xì)胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC），其中前者占比80%[1]。NSCLC起病隱匿且病情進(jìn)展極快，患者就診時(shí)癌癥已進(jìn)展至中晚期。有研究報(bào)道，僅采用手術(shù)及術(shù)后放化療并不能顯著提高NSCLCⅢ期以上患者的5年生存率[2]。隨著表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的問(wèn)世，不僅使得部分患者的療效提高，患者的生存期也得到了明顯的延長(zhǎng)，但對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移及肺外轉(zhuǎn)移的患者而言，其5年生存率仍處于較低水平。

目前研究顯示，NSCLC的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是一個(gè)多階段、多步驟、多種成分參與的序貫連續(xù)過(guò)程，此過(guò)程中腫瘤細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的降解是轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵所在，可檢測(cè)到基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）表達(dá)水平的明顯升高[3]。巨噬細(xì)胞抑制因子-1（MIC-1）是TGF-β家族成員之一[4]，可通過(guò)自分泌及旁分泌的信號(hào)傳導(dǎo)形式參與細(xì)胞增殖、凋亡，在惡性腫瘤患者中表達(dá)水平升高。GP方案是治療中晚期NSCLC的主要方法[5]，但化療期間患者免疫功能可出現(xiàn)不同程度下降，CD3+、CD4+、CD8+型T細(xì)胞表達(dá)水平降低，存在感染風(fēng)險(xiǎn)升高、生命質(zhì)量下降的問(wèn)題。隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，目前中醫(yī)在改善NSCLC患者近期療效方面具有一定優(yōu)勢(shì)，本研究中選取2019年3月至2019年12月收治的晚期NSCLC患者84例作為研究對(duì)象，探討參芪解毒湯聯(lián)合GP方案對(duì)晚期NSCLC患者的近期療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2019年12月廣東省深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者84例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組42例。對(duì)照組患者年齡45～76歲，平均年齡為（62.58±4.72）歲;男24例，女18例;Ⅲ期22例，Ⅳ期20例;鱗癌25例，腺癌17例。觀察組患者年齡46～78歲，平均年齡為（62.58±4.72）歲;男22例，女20例;Ⅲ期24例，Ⅳ期18例;鱗癌23例，腺癌19例。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2019sz026）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT及病理細(xì)胞學(xué)確診[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，TNM分期屬于Ⅲ～Ⅳ期者;2）參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]，屬于氣陰虛兼血瘀型肺癌;3）預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;4）KPS>60分，無(wú)活動(dòng)性感染;5）既往未接受任何手術(shù)方式治療;6）患者及家屬均知情同意加入本研究，并簽書(shū)面知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）無(wú)法配合治療者;2）妊娠期及哺乳期婦女;3）合并嚴(yán)重凝血功能障礙者;4）合并重要臟器功能不全者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究資料不完整者;2）治療期間發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷者;3）治療期間自行服用其他影響療效判斷藥物者;4）治療期間加入其他臨床研究者。

1.6 治療方法 對(duì)照組予以GP方案化療，第1天、第8天靜脈滴注1.0～1.25 g/m2吉西他濱（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113397）;第1天到第3天靜脈滴注25～30 mg/m2順鉑（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046375），每3周重復(fù)給藥1次。在此基礎(chǔ)上觀察組予以參芪解毒湯治療，藥物組成：黃芪30 g，太子參、梨皮、丹參各20 g，沙參、當(dāng)歸、麥冬、百合、牛膝各15 g，石斛、赤芍、白花蛇舌草各12 g，半枝蓮10 g，甘草9 g，三七粉（沖）3 g。每日1劑，用水煎至200 mL，分早晚餐后30 min服用。藥物來(lái)源于我院中藥材庫(kù)房，2組治療時(shí)間為3個(gè)化療周期。

1.7 觀察指標(biāo) 1）比較2組臨床療效;2）比較治療前及治療3個(gè)化療周期結(jié)束當(dāng)天2組中醫(yī)證候積分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，根據(jù)患者癥狀（神經(jīng)乏力、氣急、咳嗽、痰血、自汗盜汗）的無(wú)、輕、中、重進(jìn)行評(píng)分，分別為0分、1分、2分、3分，總積分為各癥狀分?jǐn)?shù)相加所得，分?jǐn)?shù)越高表示NSCLC患者病情越嚴(yán)重;3）比較治療前及治療3個(gè)化療周期結(jié)束當(dāng)天2組血清MIC-1和MMP-9水平，免疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。采集5 mL清晨空腹靜脈血，以離心速度3 000 r/min，半徑12 cm進(jìn)行10 min離心，取上清液保存于-80 ℃環(huán)境備用，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）測(cè)定血清MMP-9、MIC-1水平，試劑盒購(gòu)自上海聯(lián)邁生物工程有限公司;流式細(xì)胞儀（Beckman Coulte，美國(guó)，型號(hào)：EPICS-XL）測(cè)定免疫功能指標(biāo)。4）治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況：白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、貧血及胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷的發(fā)生率。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估NSCLC患者臨床療效[8]，完全緩解（CR）：肺癌病灶完全消失;部分緩解（PR）：病灶最大直徑×最大垂直直徑的值縮小>50%，無(wú)出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定（SD）：病灶兩徑乘積增大或縮小25%;進(jìn)展（PD）：病灶兩徑乘積至少增大25%或有新病灶出現(xiàn)。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，局部控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，以百分率表示;計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組有效率（47.62%）和疾病控制率（83.33%）顯著高于對(duì)照組（26.19%、64.29%）（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較 治療前2組中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組中醫(yī)證候積分（11.38±2.76）分顯著低于對(duì)照組（14.71±2.48）分（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者治療前后血清MIC-1和MMP-9水平比較 治療前2組血清MIC-1和MMP-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組血清MIC-1（584.28±82.16）pg/mL和MMP-9（170.63±115.27）ng/L水平均顯著低于對(duì)照組（832.13±90.84）pg/mL和（228.59±121.38）ng/L（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前2組免疫功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ? 觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、貧血及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P<0.05），2組肝腎功能損傷發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

NSCLC由于起病隱匿，出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)患者疾病常進(jìn)展至中晚期，治療方法主要為放療及化療。GP方案是中晚期NSCLC患者常用化療方案之一，其中順鉑（Cisplatin）屬于細(xì)胞周期藥物，其能促使DNA形成順鉑-脫氧核糖核酸復(fù)合物從而對(duì)細(xì)胞分裂（Cell Division）產(chǎn)生干擾[10]。而吉西他濱是一種人工合成抗癌藥物，經(jīng)人體代謝后轉(zhuǎn)化為三磷酸、二磷酸及雙氟脫氧嘧啶核苷，可抑制癌細(xì)胞DNA合成促進(jìn)其凋亡，在胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌等疾病的治療中廣泛應(yīng)用[11]。國(guó)外研究顯示，吉西他濱治療NSCLC時(shí)能有效降低患者血管新生因子及β-catenin的表達(dá)水平，減少腫瘤組織新生血管形成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移的目的[12]。使用GP方案可使中晚期NSCLC患者獲得較好的近期療效，可延續(xù)患者生命，但治療期間由于化療藥物對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷，患者具有較重的不良反應(yīng)，加上疾病侵?jǐn)_使患者免疫功能出現(xiàn)不同程度下降，影響生命質(zhì)量及后續(xù)治療。

隨著國(guó)家政策的提倡，中醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，目前中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合在治療中晚期NSCLC中具有一定優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為NSCLC患者存在陰陽(yáng)失調(diào)，正氣虛損，邪毒乘虛入肺，邪滯于肺，終至肺臟失調(diào)而發(fā)病，患者常兼有瘀毒之象，治療時(shí)宜用化瘀解毒、益氣養(yǎng)陰的方法[13]。參芪解毒湯為中藥湯劑，君藥為黃芪、太子參、丹參、沙參，其中黃芪的主要成分包括黃芪多糖、黃酮類似物、氨基酸類、黃芪皂苷類等物質(zhì)[14]，黃芪多糖具有抵抗病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗應(yīng)激等作用[15]，與湯中麥冬同用可緩解NSCLC患者化療過(guò)程中肺部不適及不良反應(yīng)。湯中太子參用于病后虛弱、脾虛體倦;丹參疏通經(jīng)絡(luò)、活血祛瘀緩解胸痹心痛;沙參清肺熱、平喘化痰，用于肺熱后咳喘、痰不易出、陰虛久咳;君藥扶正祛邪、散結(jié)止痛、益氣升陽(yáng)。參芪解毒湯中當(dāng)歸具有改善血液循環(huán)，抗血栓形成，解除平滑肌痙攣等作用[16];白花蛇草具有抗炎、抗腫瘤生成、抗菌作用;三七具有鎮(zhèn)靜安眠、清熱解毒的作用;赤芍用于溫毒發(fā)斑、吐血衄血;百合養(yǎng)陰潤(rùn)肺;輔佐君藥，諸藥合用達(dá)到化解瘀毒、益氣養(yǎng)陰的功效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率和疾病控制率顯著高于對(duì)照組，治療后觀察組中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組，提示參芪解毒湯聯(lián)合GP化療方案在NSCLC的治療中具有一定效果。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的血清MIC-1和MMP-9水平均顯著低于對(duì)照組，治療后觀察組CD3+、CD8+及CD4+/CD8+均顯著高于對(duì)照組。趙璞等[17]研究顯示，MMP家族是一類金屬離子依賴性蛋白酶，廣泛參與體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，同時(shí)能夠促進(jìn)正常細(xì)胞及癌細(xì)胞的遷移過(guò)程，是引起癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲的重要因子。MMP-9是MMP家族重要亞類，可降解基底膜細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅳ型膠原蛋白及其層粘連蛋白，同時(shí)還可降解細(xì)胞間彈性蛋白;相關(guān)研究報(bào)道，MMP-9是一種功能極強(qiáng)的基質(zhì)溶解素，能夠顯著降解細(xì)胞外基質(zhì)[18]。MIC-1是TGF-β家族成員之一，體外研究顯示MIC-1可誘導(dǎo)機(jī)體軟骨形成，抑制巨噬細(xì)胞活化進(jìn)而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，近年來(lái)研究證實(shí)MIC-1在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，孔蕾等[19]指出MIC-1的啟動(dòng)子區(qū)域能結(jié)合野生型P53，導(dǎo)致MIC-1表達(dá)水平上升，促進(jìn)P53/MIC-1通路下游轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖?？麓哄\等[20]探討了黃芪聯(lián)合姜黃提取物對(duì)肺纖維化模型小鼠肺組織MMP-9表達(dá)水平的影響，結(jié)果顯示黃芪干預(yù)組小鼠肺組織MMP-9表達(dá)水平低于模型組，提示黃芪可降低肺纖維化模型小鼠MMP-9的表達(dá)水平。徐昌君等[21]探究了黃芪總黃酮對(duì)特發(fā)性肺纖維化C57BL/6模型小鼠TGF-β1/Smad信號(hào)的干預(yù)作用，結(jié)果提示黃芪總黃酮能使TGF-β1/Smad激活能力下降，抑制小鼠肺纖維化損傷。黃芪中的黃芪總黃酮可抑制TGF-β1/Smad信號(hào)激活，進(jìn)而降低了NSCLC患者M(jìn)IC-1的表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均顯著高于對(duì)照組，CD8+顯著低于對(duì)照組;觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、貧血及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。本研究結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合能夠改善晚期NSCLC患者免疫功能，觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、貧血及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低可能與此有關(guān)。

綜上所述，參芪解毒湯聯(lián)合GP方案能夠降低晚期NSCLC患者M(jìn)MP-9、MIC-1表達(dá)水平，較單一使用GP方案而言能夠提高治療效果，降低中醫(yī)證候積分，改善患者免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，且療效高于單純的化療，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（2020-02-24收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）