卡培他濱與替吉奧對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌抑癌基因表達(dá)及血清CA125、CA199、CEA水平的影響

梁勁文，白 劍，蘇少琴，何淑媚，梁鳳興 （佛山市南海區(qū)婦幼保健院，廣東佛山 528200）

乳腺癌具有較高病發(fā)率、病殘率和病死率，若治療不及時(shí)，可出現(xiàn)腦、肝、肺、骨等臟腑轉(zhuǎn)移。臨床常用治療手段包括手術(shù)、內(nèi)分泌治療、化療等[1]。由于乳腺癌早期癥狀不具有特異性，確診時(shí)大多為中晚期，故已錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，常以化療為主。替吉奧是一種口服的氟尿嘧啶類(lèi)藥物，具有耐受良好、副毒作用輕等優(yōu)勢(shì)，可減少5-氟尿嘧啶的分解代謝，維持體內(nèi)較高血藥濃度，增強(qiáng)抗腫瘤活性[2]。卡培他濱也是口服氟尿嘧啶類(lèi)化療藥，常用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收，并在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的中間體5'-脫氧-5'氟胞苷[3-4]。雖然卡培他濱、替吉奧均屬于氟尿嘧啶類(lèi)化療藥，但兩者作用機(jī)制和成分有一定區(qū)別。為了探索乳腺癌更有效的化療方案，本研究對(duì)比了卡培他濱、替吉奧的療效及對(duì)改善腫瘤標(biāo)志物水平和抑癌基因表達(dá)的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2018 年1 月至2019 年1 月我院人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）陽(yáng)性乳腺癌患者86 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[5]中關(guān)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT檢測(cè)，腫瘤最大直徑≥10 mm；⑵為中晚期乳腺癌，接受解救化療干預(yù)；⑶無(wú)其他伴隨惡性腫瘤和腦轉(zhuǎn)移等嚴(yán)重并發(fā)癥；⑷無(wú)本次化療藥過(guò)敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴5 a內(nèi)患有其他惡性腫瘤；⑵正在使用其他氟尿嘧啶類(lèi)藥物進(jìn)行化療者；⑶存在活動(dòng)性胃十二指腸潰瘍者；⑷存在嚴(yán)重?zé)o法控制的全身性疾病者；⑸合并肝腎衰竭或代謝性疾病者。患者均為女性，年齡30～64 歲，平均（46.48±11.36）歲；病程2～6 個(gè)月，平均（4.15±1.16）個(gè)月；臨床分期：Ⅲa期36例，Ⅲb期30例，Ⅳ期20例；病理分型：浸潤(rùn)性小葉癌36 例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌50 例；病灶位置：左側(cè)45 例，右側(cè)41 例。根據(jù)治療方法分為2組，每組43 例。觀察組患者年齡（46.7±11.3）歲，病程（4.28±1.12）個(gè)月；對(duì)照組患者年齡（46.4±11.3）歲，病程（4.31±1.15）個(gè)月。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組均予以雙靶治療。對(duì)照組采用替吉奧單用或聯(lián)用三代化療藥，替吉奧（日本/Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd.Tokushima Plant；H20130816）。用藥方案：體表面積≥1.5 m2時(shí)，2 次/d，60 mg/次；1.25 m2≤體表面積＜1.5 m2時(shí)，2 次/d，50 mg/次；體表面積＜1.5 m2時(shí)，2 次/d，40 mg/次。觀察組采用卡培他濱單用或聯(lián)用三代化療藥，卡培他濱（墨西哥/Productos Roche S.A.de C.V.；H20073023）。用藥方案：2 次/d，每次口服1 000～1 250 mg/m2。三代化療藥：第1、8 天，靜脈滴注1 000 mg/m2吉西他濱（哈爾濱譽(yù)衡制藥；H20040958）；第1、8 天，靜脈滴注25 mg/m2長(zhǎng)春瑞濱（杭州民生藥業(yè)；H20051605）；第1 天，75～80 mg/m2多西紫杉醇（海口市制藥廠；H20043045）或175 mg/m2紫杉醇（北京協(xié)和藥廠；H10980069）。兩組治療以3～4周為1個(gè)周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

⑴對(duì)比兩組患者的腫瘤標(biāo)志物。抽取受檢者治療前及治療2、4 周期后的5 mL 肘靜脈血，血清分離，離心15 min，3 000 r/min，放于冰箱（-20 ℃）待檢，使用博科BIOBASE 公司提供的BK-200 型號(hào)全自動(dòng)分析儀檢測(cè)糖類(lèi)抗原199（CA199）、糖類(lèi)抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA），以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。⑵對(duì)比兩組患者的抑癌基因表達(dá)情況。收集患者乳腺癌病灶標(biāo)本，提取RNA，反轉(zhuǎn)錄合成cDNA，引物選擇抑癌基因凋亡相關(guān)因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、凋亡相關(guān)因子配體（FasL）、ARID1A（AT rich interactive domain 1A）、血清B淋巴細(xì)胞瘤基因-2 相關(guān)X 蛋白（Bax）、磷酸酶張力蛋白同源物基因（PTEN）的特異性引物，采用熒光定量PCR 試劑盒對(duì)cDNA 進(jìn)行擴(kuò)增處理，計(jì)算各基因的mRNA 表達(dá)量。⑶對(duì)比兩組患者的毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCIC-CTC），分為I～Ⅳ級(jí)，分級(jí)越高代表副毒反應(yīng)越嚴(yán)重。⑷隨訪。分別統(tǒng)計(jì)12、24 個(gè)月的生存率，計(jì)算統(tǒng)計(jì)期間患者的平均生存時(shí)間。

1.4 療效評(píng)價(jià)[6]

完全緩解（CR）：所有病灶消失，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)4周；部分緩解（PR）：持續(xù)4周以上的可測(cè)量病灶最大直徑總和縮小30%以上；無(wú)變化（NC）：出現(xiàn)新病灶或原本病灶測(cè)量最大直徑總和≤20%；病變進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶，甚至靶病灶直徑之和增加≥30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，以K-M 生存曲線分析生存時(shí)間，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

觀察組治療2、4 周期后的臨床療效與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效的比較 （例）

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前兩組腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CA199、CA125、CEA 水平均明顯降低，且觀察組改善更顯著（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平的比較 (，n=43)

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平的比較 (，n=43)

與同組治療前比較：aP＜0.01；與同組治療2周期后比較：bP＜0.01；與對(duì)照組比較：cP＜0.01

2.3 兩組抑癌基因表達(dá)情況的比較

觀察組治療4 周期后病灶內(nèi)的Caspase-3、FasL、ARID1A、Bax、PTEN mRNA 表達(dá)量均高于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表4。

表4 兩組抑癌基因表達(dá)情況的比較 (，μg/L，n=43)

表4 兩組抑癌基因表達(dá)情況的比較 (，μg/L，n=43)

與對(duì)照組比較：aP＜0.01

2.4 兩組毒性反應(yīng)的比較

與對(duì)照組比較，觀察組的I～Ⅱ級(jí)毒性反應(yīng)較弱（P＜0.05）；Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)強(qiáng)度則兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組毒性反應(yīng)的比較 (例)

2.5 兩組生存率和生存時(shí)間的比較

觀察組12、24 個(gè)月的生存率均高于對(duì)照組，隨訪期間內(nèi)的生存時(shí)間亦長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.01或0.05），見(jiàn)表6。K-M 生存曲線如圖1所示。

圖1 兩組患者生存曲線

表6 兩組生存率和生存時(shí)間的比較

3 討論

乳腺癌是女性患病率最高的惡性腫瘤。近年來(lái)隨著女性生活節(jié)奏的加快和工作壓力增加，乳腺癌的患病率明顯上升，且呈年輕化發(fā)展趨勢(shì)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，20%乳腺癌患者HER-2 陽(yáng)性，而長(zhǎng)時(shí)間的HER-2 陽(yáng)性高表達(dá)，可導(dǎo)致HER-2 受體活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)，引起腫瘤細(xì)胞增殖[8-9]。這不僅增加了治療的難度，還可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)多器官病變，危及患者的生命安全。為了降低病死、病殘率，需盡早開(kāi)展治療。目前最常用的兩類(lèi)化療藥為替吉奧和卡培他濱，其中替吉奧由奧替拉西鉀、吉美嘧啶、替加氟組成，屬第四代氟尿嘧啶類(lèi)口服抗癌藥，可阻斷氟尿嘧啶的磷酸化，抑制二氫嘧啶脫氫酶，維持長(zhǎng)時(shí)間有效濃度，更好抑制腫瘤繁殖[10]。卡培他濱屬氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯，口服后能夠在肝臟內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為5-脫氧氟苷，發(fā)揮靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞作用，獲取滿(mǎn)意抗癌作用[11]。

李江濤等[12]發(fā)現(xiàn)，CA199、CA125 和CEA 水平在乳腺癌術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后評(píng)估中均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中CA199 和CA125 能夠在惡性腫瘤增殖期間被裂解后進(jìn)入血液循環(huán)；CEA 為腫瘤細(xì)胞增殖活力敏感指標(biāo)，一旦患者進(jìn)入病情惡化階段，其水平可呈明顯上升趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的CA199、CA125、CEA均處于較高水平，治療后則明顯降低，且觀察組變化更顯著，說(shuō)明卡培他濱與替吉奧兩類(lèi)化療藥均可起到一定的作用，且卡培他濱對(duì)乳腺癌腫瘤細(xì)胞更具殺傷力，與羅靜等[13]研究結(jié)果一致。主要是因?yàn)榭ㄅ嗨麨I能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)保持高濃度，發(fā)揮特異性抗腫瘤效果，有效殺滅腫瘤細(xì)胞[14]。此外，梅林等[15]發(fā)現(xiàn)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞異常增殖與多種抑癌基因的表達(dá)缺失或減少存在一定的相關(guān)性。其中Caspase-3 為細(xì)胞凋亡機(jī)制中下游效應(yīng)分子，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻礙細(xì)胞增殖；ARID1A 為上游調(diào)節(jié)信號(hào)分子，可通過(guò)結(jié)合FasL，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑；PTEN 能夠促使P13K/AKT 通路中信號(hào)分子失去活性，減弱腫瘤細(xì)胞增殖效應(yīng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者抑癌基因的mRNA 表達(dá)量均高于對(duì)照組，說(shuō)明卡培他濱能夠有效增加HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者抑癌基因的表達(dá)，阻止癌細(xì)胞持續(xù)異常增殖，利于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[16]。從遠(yuǎn)期療效分析，本研究中觀察組的生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，生存率亦高于對(duì)照組，且I～Ⅱ級(jí)毒性反應(yīng)較弱。綜上所述，卡培他濱與替吉奧均可發(fā)揮一定的抗癌作用，對(duì)于HER-2 陽(yáng)性乳腺癌患者，卡培他濱效果更為顯著，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，獲取滿(mǎn)意抑癌效果。