丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的效果及對(duì)神經(jīng)、認(rèn)知功能、炎癥因子的影響

賈 真，楊 宇，廖志敏，曹景瑩，廖亞碧 （廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心，廣東湛江 524001）

癲癇在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中屬于常見(jiàn)病、多發(fā)病，臨床分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，繼發(fā)性癲癇又稱卒中后癲癇（PSE）。據(jù)臨床調(diào)查顯示，年齡＞60 歲的癲癇患者中，PSE 發(fā)病率約占40%以上[1]。PSE 易對(duì)患者腦組織造成損傷，損害其機(jī)體內(nèi)多個(gè)臟器功能，給其家庭和社會(huì)帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)PSE 患者常伴記憶、學(xué)習(xí)、行為等認(rèn)知障礙，易對(duì)其正常生活造成負(fù)面影響[2]。目前臨床治療PSE 以抗癲癇藥物為主，但部分患者臨床療效欠佳，且傳統(tǒng)抗癲癇藥物不良反應(yīng)較大，易加重對(duì)患者神經(jīng)、認(rèn)知功能的損害，影響其生活質(zhì)量[3]。丙戊酸鈉、左乙拉西坦均為新型抗癲癇藥物，對(duì)各類癲癇疾病均有較好的治療效果，但兩者合用治療PSE 的相關(guān)研究較少。本研究選取94 例PSE 患者進(jìn)行臨床研究，旨在探討丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦對(duì)其神經(jīng)、認(rèn)知功能及臨床療效的影響。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2016年6月-2019年6月在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的PSE 患者94 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中“腦卒中”與《癲癇診療指南解讀》[5]中”癲癇“的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)影像學(xué)檢查確診為腦卒中，并有典型癲癇表現(xiàn)；（3）患者及其家屬對(duì)本次研究知情同意并簽定知情同意書，且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員審批通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因顱腦手術(shù)、嚴(yán)重感染、腫瘤及腦外傷等所致的癲癇；（2）原發(fā)性癲癇或既往有癲癇病史；（3）存在嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；（4）對(duì)本研究藥物過(guò)敏；（5）有精神病史或意識(shí)功能障礙；（6）神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NHISS）＞40 分；（7）治療依從性差或不耐受。按隨機(jī)數(shù)字表法將94例患者分為治療組（49例）與對(duì)照組（45 例），其中治療組男24 例，女25 例，年齡50～79歲，平均（65.62±7.94）歲；病程1～18個(gè)月，平均（5.80±1.15）個(gè)月，腦卒中類型：腦梗死37 例，腦出血12 例。對(duì)照組男22例，女23例，年齡51～80歲，平均（65.95±8.28）歲；病程1～18個(gè)月，平均（5.56±1.42）個(gè)月；腦卒中類型：腦梗死35例，腦出血10例。兩組上述基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組均給予腦神經(jīng)保護(hù)、降顱內(nèi)壓、降血壓、降血脂、抗凝及改善微循環(huán)等治療。對(duì)照組：在上述基礎(chǔ)上給予丙戊酸鈉治療，口服丙戊酸鈉緩釋片（德巴金,杭州制藥有限公司分裝,生產(chǎn)批號(hào)0406099，規(guī)格：0.5 g×30 片/瓶），服用方法：15～20 mg/kg，3 次/d，連續(xù)治療7 d；癥狀得到控制可維持此劑量，癥狀加重時(shí)將劑量調(diào)整為20～30 mg/kg，3 次/d。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦治療，口服左乙拉西坦片（廠家：UCB Pharma S.A.，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)：H20140642，規(guī)格：30片/盒）治療，服用方法：0.25 g/次，2次/d，服用7 d 后劑量增加至0.5 g/次，2 次/d，若患者癥狀明顯緩解可減少劑量至0.25 g/次，2 次/d。兩組患者均連續(xù)用藥6個(gè)月后停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況采用NIHSS 進(jìn)行評(píng)估[6]，主要包括言語(yǔ)、意識(shí)、面癱、手肌力及步行能力等8個(gè)方面，分值為0～45分，其中輕型0～15 分，中型16～30 分，重型31～45 分；(2)對(duì)兩組患者治療前后認(rèn)知功能采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查表（MMSE）[7]進(jìn)行評(píng)定，主要包括定向力、即刻記憶力、回憶能力、語(yǔ)言能力、注意力和計(jì)算力5 個(gè)方面，分值為0～30 分，分值≥27 分為正常，分值＜27 分為認(rèn)知功能障礙，其中輕度21～26 分，中度10～20 分，重度0～9 分；(3)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療前后的血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平；(4)連續(xù)治療6 個(gè)月后，比較兩組臨床療效。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照PSE 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]，完全控制：治療期間患者無(wú)癲癇發(fā)作；顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前降低≥75%；有效：癲癇發(fā)作次數(shù)降低50%～＜75%；無(wú)效：癲癇發(fā)作次數(shù)降低＜50%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以描述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；有序分類資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS和MMSE評(píng)分

與治療前比較，治療后兩組患者的NIHSS 評(píng)分明顯降低，MMSE 評(píng)分明顯上升（P＜0.01），以治療組更為顯著（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后NIHSS和MMSE評(píng)分比較 (,分)

表1 兩組治療前后NIHSS和MMSE評(píng)分比較 (,分)

與同組治療前比較：aP＜0.01；與對(duì)照組治療后比較：bP＜0.01

2.2 血清NSE、炎癥因子

與治療前比較，治療后兩組患者的血清NSE、各炎癥因子水平較治療前明顯降低（P＜0.01），且以治療組更為顯著（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清NSE、炎癥因子比較 (,μg/L)

表2 兩組治療前后血清NSE、炎癥因子比較 (,μg/L)

與同組治療前比較：aP＜0.01；與對(duì)照組治療后比較：bP＜0.01

2.3 臨床療效

治療組的臨床總有效率高于對(duì)照組（91.8%vs71.1%，P＜0.01），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床療效比較 例(%)

3 討論

目前臨床對(duì)于PSE發(fā)病機(jī)制尚未明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病可能因腦部神經(jīng)元細(xì)胞缺血或出血性壞死，致大量神經(jīng)遞質(zhì)和鈣離子流出細(xì)胞外，引起神經(jīng)元變性，增強(qiáng)細(xì)胞興奮性并同步放電，誘發(fā)癲癇發(fā)作[9]。因癲癇發(fā)作可致腦神經(jīng)元壞死，而神經(jīng)元壞死情況下又可誘發(fā)癲癇發(fā)作，兩者相互作用，因此臨床需及時(shí)采取有效措施治療PSE，以避免影響患者正常生活和生命安全[10]。

PSE 患者發(fā)作期間常伴有高碳酸血癥、低氧血癥等，可降低顳葉皮質(zhì)腦組織代謝率，進(jìn)而引起癲癇樣放電，引起一定的認(rèn)知功能障礙[11]。目前臨床治療PSE 主要以抗癲癇藥物為主。其中丙戊酸鈉通過(guò)降低氨基丁酸水平，增加突觸間傳遞，并抑制氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶活性，從而降低神經(jīng)元放電，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用[12]。而左乙拉西坦通過(guò)依賴觸囊泡蛋白2A，在神經(jīng)細(xì)胞膜上的調(diào)制效應(yīng)，減少對(duì)腦部組織神經(jīng)元的損傷，增強(qiáng)腦部組織的認(rèn)知功能[13]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后兩組患者的NIHSS 評(píng)分明顯降低，MMSE 評(píng)分明顯上升（P＜0.01），以治療組更為顯著（P＜0.01）。結(jié)果表明，兩者聯(lián)合治療PSE患者，可明顯緩解其神經(jīng)功能損傷程度，促進(jìn)其認(rèn)知功能改善。

據(jù)Jungehulsing 等[14]研究報(bào)道，大部分癲癇患者存在免疫功能低下，癲癇發(fā)作時(shí)巨噬細(xì)胞在谷氨酸神經(jīng)細(xì)胞毒性作用下釋放自由基，從而破壞血腦屏障，使體內(nèi)進(jìn)入大量神經(jīng)遞質(zhì)NSE 和炎癥因子，且腦部炎癥反應(yīng)會(huì)隨著NSE 水平和炎癥因子的增加而增加，以此認(rèn)為監(jiān)測(cè)炎癥因子及血清NSE 水平能有助于評(píng)價(jià)癲癇的癥狀和預(yù)后[15]。丙戊酸鈉是一種新型廣譜抗癲癇藥物，可增加腦組織內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸水平，對(duì)神經(jīng)元異常放電具有抑制作用，從而保護(hù)有效神經(jīng)元，同時(shí)防止鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞膜穩(wěn)定，達(dá)到降低癲癇發(fā)作的效果[16]。左乙拉西坦為一種新型抗癲癇藥物，通過(guò)與SV2A 亞基結(jié)合，抑制神經(jīng)元放電和神經(jīng)元突觸前神經(jīng)遞質(zhì)和氨基丁酸釋放，并能阻止突觸前神經(jīng)地址與突觸前膜蛋白的結(jié)合，從而控制癲癇發(fā)作[17]。兩者聯(lián)合應(yīng)用可明顯改善患者的神經(jīng)元損傷和機(jī)體炎癥反應(yīng)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者經(jīng)兩種藥物聯(lián)合治療后，其血清NSE 與炎癥因子TNF-α、IL-2、IL-6 水平顯著降低，治療組總有效率高于對(duì)照組。結(jié)果表明，丙戊酸鈉與左乙拉西坦聯(lián)合治療PSE 可有效減少神經(jīng)元損傷和機(jī)體炎癥反應(yīng)，臨床療效顯著。

綜上所述，丙戊酸鈉與左乙拉西坦治療PSE可充分發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用，減少患者神經(jīng)功能損傷及炎癥反應(yīng)，提高認(rèn)知功能，療效顯著，可作為臨床治療PSE的常用方案。