抗PD-1/PD-L1單抗治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的效果及對腫瘤浸潤T細(xì)胞密度及分布的影響

裘飛峰 王凌飛 王 喜 錢亞萍

非小細(xì)胞肺癌屬于肺癌的常見類型，占肺癌的80%～85%，多數(shù)患者在確診時(shí)，已為中晚期，錯(cuò)失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。目前，該病的治療以全身放療為主，對于基因敏感性突變者，可選擇靶向治療，但存在毒副作用大、耐藥性等問題，因此治療效果不佳，難以有效提高患者生存率。臨床研究發(fā)現(xiàn)程序性死亡因子(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)可通過抑制免疫應(yīng)答、免疫逃逸等機(jī)制，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境對機(jī)體正常免疫的抵抗作用，已成為目前免疫治療新靶點(diǎn)，但目前國內(nèi)關(guān)于其治療進(jìn)展期非小細(xì)胞癌多為綜述類報(bào)道[2-3]。鑒于此，本研究探討進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)用抗PD-1/PD-L1單抗治療的效果和對腫瘤浸潤T細(xì)胞密度及分布的影響。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月于我院就診的80例進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016年版)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；東部腫瘤合作組(ECOG)評(píng)分0～1分；年齡>18歲；合并腦或骨癥狀性轉(zhuǎn)移且經(jīng)放射治療控制良好者；患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病者；有抗腫瘤免疫治療史者；合并有癥狀的肺間質(zhì)疾病、自身免疫性疾病者；合并中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移且病情不穩(wěn)定者；既往有多西他賽、免疫抑制劑治療史者。對照組男性27例，女性13例；年齡50～73歲，平均年齡(60.31±2.85)歲；腫瘤類型：鱗癌12例，腺癌28例；腫瘤分期：Ⅲb期9例，Ⅳ期31例。觀察組男性28例，女性12例；年齡51～72歲，平均年齡(60.75±2.90)歲；腫瘤類型：鱗癌13例，腺癌27例；腫瘤分期：Ⅲb期10例，Ⅳ期30例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對照組給予多西他賽治療，75 mg/m2，1次/3周。觀察組給予納武單抗治療，3 mg/m2，1次/2周。2組均在此基礎(chǔ)上維持原有的二線或三線治療方案。二線治療方案：第1天靜脈滴注培美曲塞，500 mg/m2，間隔9周重復(fù)注射。使用培美曲塞前一周肌內(nèi)注射維生素B12，1 000 μg/次，并口服葉酸，400 μg/d，葉酸服用至培美曲塞末次給藥后3周。三線治療方案：靜脈滴注異環(huán)磷酰胺，d1～d2；順鉑d1～d3；長春瑞濱，d1～d8。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較2組近期療效。與治療前相比，所有病灶全部消失，且無新病灶為完全緩解；腫瘤總負(fù)荷較治療前縮小>50%為部分緩解；腫瘤總負(fù)荷較治療前縮小≤50%或腫瘤總負(fù)荷較治療前增大≤25%為疾病穩(wěn)定；腫瘤總負(fù)荷較治療前增大>25%為疾病進(jìn)展。②比較2組治療前、治療結(jié)束后腫瘤浸潤T細(xì)胞密度及分布情況。抽取患者清晨空腹靜脈血2 ml，全血乙二胺四乙酸抗凝，流式細(xì)胞術(shù)檢測血清CD3+、CD4+、CD8+、CD125+水平。儀器為美國BD公司生產(chǎn)的FACAECalibur流式細(xì)胞儀。③比較2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 近期療效

與對照組相比，觀察組疾病控制率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.013，P=0.025)。見表1。

表1 2組近期療效比較(例，%)

2.2 腫瘤浸潤T細(xì)胞密度及分布情況

2組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD4+/CD8+均較治療前上升，CD4+/CD125+較治療前下降，且2組組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組腫瘤浸潤T細(xì)胞密度及分布情況比較

2.3 不良反應(yīng)

與對照組相比，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.667，P=0.010)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

近年來，免疫治療繼手術(shù)、化療、放療及靶向治療之后又一新的抗腫瘤治療方案，尤其是在治療非小細(xì)胞肺癌方面受到了廣泛的關(guān)注[5-7]。PD-1是1種重要的免疫抑制受體，在生理?xiàng)l件下通過T細(xì)胞受體TCR識(shí)別抗原，可調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，阻斷免疫相關(guān)疾病的發(fā)生。PD-L1在腫瘤組織中呈高表達(dá)，與PD-1相結(jié)合，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-1/PD-L1可阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)[8]。

納武單抗是目前常用的人源化的抗PD-1單抗，起初被應(yīng)用于晚期黑色素瘤中，取得了良好的臨床效應(yīng)，隨著研究不斷深入，逐漸認(rèn)識(shí)到其在肺癌治療中的重要意義。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組疾病控制率較高，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，2組治療后CD3+、CD3+/CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前上升，CD4+/CD125+較治療前下降，且觀察組改善更明顯，表明進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用抗PD-1/PD-L1單抗治療效果較佳，能改善患者免疫狀態(tài)，且安全性較好。CD3+/CD4+細(xì)胞主要通過分泌細(xì)胞因子使巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞活化，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤的作用；CD4+、CD8+分別為輔助性T淋巴細(xì)胞、抑制性T淋巴細(xì)胞，在正常人體內(nèi)呈動(dòng)態(tài)平衡，具有免疫監(jiān)督、識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[9-10]。而在肺癌疾病中，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，導(dǎo)致CD3+/CD4+的成熟、分化受到影響，CD4+/CD8+處于抑制狀態(tài)。納武單抗可阻斷PD-1介導(dǎo)的信號(hào)通路，解除機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，改善患者免疫功能，增強(qiáng)治療效果[11-12]。在安全性方面，抗PD-1/PD-L1單抗治療所導(dǎo)致的疲勞、脫發(fā)、腹瀉等不良反應(yīng)，明顯低于多西他賽治療，安全性較高。

綜上所述，進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用抗PD-1/PD-L1單抗治療效果較佳，能改善免疫狀態(tài)，且不良反應(yīng)較少，是一種安全有效的治療方案。