化生性胸腺瘤9例臨床病理分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉 靜 李 揚(yáng)

化生性胸腺瘤是原發(fā)于胸腺的上皮源性腫瘤，具有獨(dú)特的臨床病理特征，非常少見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多是個(gè)案報(bào)道。本文報(bào)道9例化生性胸腺瘤，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)其臨床病理特征、免疫表型、鑒別診斷及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理學(xué)部2009年至2019年診斷的化生性胸腺瘤9例，均為臨床資料完整的病例。所有患者的隨訪(fǎng)信息通過(guò)預(yù)留電話(huà)咨詢(xún)獲取，最后隨訪(fǎng)時(shí)間為2020年6月。

1.2 方法

包括常規(guī)HE染色和免疫組織化學(xué)染色。標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。免疫組織化學(xué)檢測(cè)在羅氏Ventana全自動(dòng)免疫組化染色儀上進(jìn)行，以DAB顯色、蘇木精對(duì)比染色。一抗為CK 、CK5/6、CK19 、EMA、Vimentin、Ki67、CD20、CD3、CD5、CD117、TdT、CD34、STAT6、S-100、P63等，免疫組化試劑所用抗體均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，操作步驟按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 結(jié)果判讀

免疫組織化學(xué)：TdT、STAT6、S-100、P63、Ki-67標(biāo)記物的陽(yáng)性信號(hào)定位于細(xì)胞核，CK、CK5/6、CK19、EMA、Vimentin、CD20、CD3、CD5、CD117和CD34等定位于細(xì)胞膜/質(zhì)。強(qiáng)度判讀方法：1+，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)百分比5%～25%；2+，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)百分比26%～50%；3+，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)百分比>50%。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

9例患者中男性6例，女性3例，男女比例2∶1?；颊吣挲g35～68歲，中位年齡50歲。腫瘤均位于前縱隔，包括前上縱隔和前中縱隔各1例，左前縱隔和右前縱隔各2例。7例患者均無(wú)明顯癥狀，系檢查中無(wú)意發(fā)現(xiàn)，另外2例有胸痛氣急癥狀。術(shù)前均行影像學(xué)CT或MRI或彩超檢查：顯示前縱隔軟組織腫塊影，強(qiáng)化不明顯或輕度強(qiáng)化，除1例與左心緣邊界不清，其余均與周?chē)M織境界清楚。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫塊表面光滑，包膜完整，質(zhì)硬，其中有3例與心包粘連，見(jiàn)表1。

表1 9例化生性胸腺瘤臨床特征

2.2 巨檢

腫瘤最大徑2.3～7.5 cm，平均5.3 cm。除1例送檢為碎組織，僅見(jiàn)部分包膜外，其它病例腫塊包膜完整，切面呈灰白灰黃色，質(zhì)地中等偏韌，部分病例可見(jiàn)散在的小囊腔，1例明顯囊性變，囊性區(qū)內(nèi)含褐色液體。

2.3 鏡檢

組織學(xué)上腫瘤呈明顯的雙相分化特點(diǎn)，即上皮細(xì)胞區(qū)域與梭形細(xì)胞區(qū)域交錯(cuò)分布，并可見(jiàn)相互移行改變。上皮細(xì)胞呈相互吻合的束狀、島狀、旋渦狀及粗梁狀排列，細(xì)胞呈多邊形、卵圓形或圓形，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核圓形、卵圓形，有小核仁，部分病例可見(jiàn)核內(nèi)空泡或核內(nèi)假包涵體，偶見(jiàn)核分裂像，細(xì)胞輕至中度異型性。梭形細(xì)胞呈束狀或席紋狀排列，細(xì)胞溫和，呈紡錘形，染色質(zhì)均勻，似纖維母細(xì)胞，未見(jiàn)核分裂像。間質(zhì)中可見(jiàn)小淋巴細(xì)胞散在分布，腫瘤周邊可見(jiàn)殘存的胸腺組織。其中有2例(例6和例8)可見(jiàn)核大深染、多形性的上皮細(xì)胞。

2.4 免疫組化結(jié)果

上皮細(xì)胞CK、CK5/6、CK19和P63呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，梭形細(xì)胞表達(dá)Vimentin，EMA局灶陽(yáng)性，兩種區(qū)域中Ki-67增殖指數(shù)均較低(<5%)，其中例6和例8熱點(diǎn)區(qū)Ki-67指數(shù)分別為8%、15%，核大深染、多形性細(xì)胞Ki-67呈陰性表達(dá)。CD5、CD117陰性表達(dá)，3例腫瘤間質(zhì)中可見(jiàn)CD3、CD20陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，1例腫瘤內(nèi)見(jiàn)散在少許TDT陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞CD34、STAT6、S-100呈陰性表達(dá)。

3 討論

3.1 起源和命名

化生性胸腺瘤是非常少見(jiàn)的胸腺瘤亞型，起源于胸腺上皮細(xì)胞，以往曾被稱(chēng)為伴肉瘤樣間質(zhì)的胸腺瘤、雙相性胸腺瘤、低級(jí)別化生性癌、多邊形細(xì)胞和梭形細(xì)胞混合型胸腺瘤。對(duì)該腫瘤爭(zhēng)議的焦點(diǎn)是梭形細(xì)胞是否為腫瘤性成分，一些學(xué)者認(rèn)為梭形細(xì)胞為反應(yīng)性增生的纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞[1]，另有學(xué)者認(rèn)為腫瘤內(nèi)上皮成分與梭形細(xì)胞成分相互移行，梭形細(xì)胞為腫瘤性成分[2]，可能是上皮成分發(fā)生了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為梭形細(xì)胞系腫瘤性成分。1999年WHO將其放入胸腺上皮性腫瘤，2004年正式將其命名為化生性胸腺瘤，ICD編碼為8580/3。

3.2 臨床特點(diǎn)

化生性胸腺瘤主要見(jiàn)于成人，筆者查閱近年來(lái)已發(fā)表的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，收集整理報(bào)道病例共計(jì)61例，其中男性25例，女性36例，女性多于男性，男女比例0.69∶1，年齡22～71歲，中位年齡51歲，平均年齡49歲。資料顯示，腫瘤好發(fā)于前縱隔，少數(shù)發(fā)生于中縱隔，多數(shù)患者無(wú)特異性臨床癥狀，多在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者因胸悶氣短、活動(dòng)后氣急、胸背痛等就診。多數(shù)患者不伴重癥肌無(wú)力及其他副腫瘤綜合征，僅個(gè)別病例報(bào)道伴有重癥肌無(wú)力。文獻(xiàn)報(bào)道伴有重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis,MG)的化生性胸腺瘤共3例，2例患者血清中檢測(cè)到抗乙酰膽堿受體抗體升高，1例在上皮樣細(xì)胞巢周邊可見(jiàn)多量TDT陽(yáng)性、CD3陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞，1例在腫瘤周邊見(jiàn)少量TDT陽(yáng)性細(xì)胞[3-5]?；孕叵倭龆喟l(fā)生于胸腺，胸腺外非常罕見(jiàn)，侯衛(wèi)東等報(bào)道1例發(fā)生在甲狀腺內(nèi)的化生性胸腺瘤[6]。CT檢查顯示前縱隔圓形、橢圓形或不規(guī)則形實(shí)性腫塊，密度均勻，與周?chē)纸缜宄?，?qiáng)化不明顯或輕度強(qiáng)化。PET-CT示FDG代謝增高，SUV值升高，與胸腺癌類(lèi)似[7]。

3.3 病理學(xué)特點(diǎn)

大體檢查：化生性胸腺瘤大體上呈孤立性腫塊，有完整包膜，文獻(xiàn)報(bào)道的腫瘤最大徑2.8 cm～25 cm，切面灰白灰黃色，質(zhì)中或質(zhì)韌，無(wú)分葉或分葉不明顯，無(wú)明顯壞死，可有囊性變和鈣化。有報(bào)道1例源于胸腺囊腫的化生性胸腺瘤，病變呈囊性，在囊壁內(nèi)見(jiàn)化生性胸腺瘤腫瘤成分[8]。光鏡特點(diǎn)：腫瘤缺乏典型胸腺瘤的拼圖樣生長(zhǎng)方式和血管周?chē)g隙。腫瘤細(xì)胞呈獨(dú)特的雙相分化，上皮細(xì)胞呈束狀、島狀、梁狀或旋渦狀排列，相互吻合，細(xì)胞呈多邊形、卵圓形或短梭形，胞漿中等或豐富，嗜酸，細(xì)胞核卵圓形，染色質(zhì)均勻，略深染，可見(jiàn)小核仁，細(xì)胞可見(jiàn)輕度到中度異型，部分病例中可出現(xiàn)核大、深染的多形性上皮細(xì)胞和核內(nèi)假包涵體，但核分裂像罕見(jiàn)。梭形細(xì)胞呈短束狀或席紋狀排列，細(xì)胞溫和，核呈胖梭形或長(zhǎng)梭形、紡錘形，染色質(zhì)均勻，核仁較小或不明顯，胞質(zhì)較豐富，核分裂像罕見(jiàn)。上皮細(xì)胞與梭形細(xì)胞多呈交錯(cuò)分布，兩者之間有過(guò)渡或相互移行。間質(zhì)中無(wú)或可見(jiàn)少量成熟小淋巴細(xì)胞散在分布。部分病例中可見(jiàn)鈣化，少數(shù)病例見(jiàn)大量砂粒體。免疫組織化學(xué)特點(diǎn)：上皮細(xì)胞CK、CK5/6、E-cadherin彌漫陽(yáng)性，CK19、EMA表達(dá)程度不一(陽(yáng)性、弱陽(yáng)性、局灶陽(yáng)性或陰性)，vimentin陰性。梭形細(xì)胞vimentin彌漫陽(yáng)性，EMA局灶陽(yáng)性，E-cadherin陰性。Ki-67增殖指數(shù)低(<5%)，背景淋巴細(xì)胞CD3、CD5、CD20陽(yáng)性，TDT陰性。少數(shù)病例可見(jiàn)少量TDT陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，僅Tajima報(bào)道的病例上皮細(xì)胞巢周?chē)?jiàn)多量TDT陽(yáng)性淋巴細(xì)胞[5]。超微結(jié)構(gòu)顯示，上皮細(xì)胞間有橋粒和半橋粒，胞質(zhì)內(nèi)可有成束的張力絲和少量糖原顆粒,梭形細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)少量張力絲和擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但不見(jiàn)橋粒結(jié)構(gòu)[9]。目前關(guān)于化生性胸腺瘤的分子研究還比較少，liu等發(fā)現(xiàn)其與EBV感染無(wú)關(guān)，染色體無(wú)異常，c-KIT、cerbB-2、P53、EGFR均未見(jiàn)突變[10]。Vivero M等研究發(fā)現(xiàn)，化生性胸腺瘤有YAP1-MAML2融合基因改變，不同于A型或AB型胸腺瘤，沒(méi)有GTF2I基因突變[11]。

本組共9例患者，均無(wú)重癥肌無(wú)力及其他副腫瘤綜合征，除1例患者有強(qiáng)直性脊柱炎病史外其他均無(wú)特殊。腫瘤細(xì)胞均呈雙相分化，上皮細(xì)胞與梭形細(xì)胞可見(jiàn)過(guò)渡或移行，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，均未見(jiàn)鈣化，1例伴出血囊性變。值得注意的是例6和例8腫瘤中均出現(xiàn)核大深染的多形性上皮細(xì)胞，胞漿豐富嗜酸，核空泡狀，可見(jiàn)核內(nèi)假包涵體，但核分裂像并不容易找見(jiàn)，且均未見(jiàn)凝固性壞死，免疫組化顯示ki67呈陰性表達(dá)，推測(cè)可能是伴有退行性改變的腫瘤細(xì)胞。這與Yoneda等[2]報(bào)道的病例類(lèi)似，其報(bào)道的5例病例中有3例伴有類(lèi)似改變，其用多形性(pleomorphism)來(lái)描述這些細(xì)胞。另一值得注意的是本組3例患者腫瘤間質(zhì)中可見(jiàn)CD3、CD20陽(yáng)性T、B淋巴細(xì)胞，1例內(nèi)見(jiàn)散在的少許TDT陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞，但該患者無(wú)重癥肌無(wú)力癥狀。

3.4 診斷及鑒別診斷

該腫瘤形態(tài)特殊，比較少見(jiàn)，在常規(guī)外檢中容易漏診或誤診，需要與以下腫瘤鑒別：①AB型胸腺瘤：患者常常伴重癥肌無(wú)力，腫瘤細(xì)胞呈明顯分葉狀生長(zhǎng)，腫瘤背景中見(jiàn)多量TDT陽(yáng)性淋巴細(xì)胞，聚集成巢狀、片狀，可與化生性胸腺瘤鑒別。 ②胸腺肉瘤樣癌：腫瘤常常沒(méi)有包膜，邊界不清，常伴有出血和壞死，細(xì)胞異型性明顯，染色質(zhì)粗糙，核仁明顯，核分裂像易見(jiàn)，壞死常見(jiàn)， Ki-67增殖指數(shù)多比較高。③雙相分化的惡性間皮瘤：同時(shí)具有上皮樣和肉瘤樣雙相特征的惡性間皮瘤，排列方式可能與化生性胸腺瘤相似，但該腫瘤細(xì)胞異型性明顯，且免疫組化表達(dá)間皮標(biāo)記如calretenin、HMBE-1等，可與化生性胸腺瘤鑒別。④孤立性纖維性腫瘤(Solitary fibrous tumor,SFT)：腫瘤由交替分布的細(xì)胞豐富區(qū)與稀疏區(qū)組成，與化生性胸腺瘤上皮細(xì)胞區(qū)和梭形細(xì)胞區(qū)交互分布方式不同，并且前者常見(jiàn)鹿角形血管，SFT常常CD34、STAT6陽(yáng)性，CK很少?gòu)浡善?yáng)性，且分子檢測(cè)可顯示有NATB2-STAT6融合基因。⑤腦膜瘤：少數(shù)病例腫瘤內(nèi)見(jiàn)多量砂粒體，且腦膜瘤細(xì)胞EMA、vimentin陽(yáng)性，有可能會(huì)給診斷帶來(lái)困擾，但腦膜瘤細(xì)胞常呈明顯漩渦樣、洋蔥皮樣排列，不表達(dá) CK、CK19及P63，PR呈陽(yáng)性反應(yīng)，可資鑒別。

3.5 治療及預(yù)后

目前化生性胸腺瘤的治療首選手術(shù)切除，文獻(xiàn)報(bào)道顯示大部分患者術(shù)后預(yù)后良好。Yoneda等[2]報(bào)道了1例化生性胸腺瘤術(shù)后14個(gè)月局部復(fù)發(fā)，6年后患者死亡；另有2例源于化生性胸腺瘤的肉瘤樣癌的報(bào)道[12-13]。目前關(guān)于化生性胸腺瘤中肉瘤樣變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)及影響化生性胸腺瘤預(yù)后的因素尚不明確。文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)生肉瘤樣癌的病例，腫瘤在一年內(nèi)迅速增大，并伴有組織學(xué)上細(xì)胞豐富，明顯異型，核分裂像增多，ki67增殖指數(shù)增高，以及局灶可見(jiàn)凝固性壞死等特點(diǎn)。Liu等[10]報(bào)道的病例中其中1例局灶可見(jiàn)腫瘤性壞死，然而腫瘤完整切除后隨訪(fǎng)患者無(wú)復(fù)發(fā)。Yoneda等報(bào)道的復(fù)發(fā)死亡病例，患者并未出現(xiàn)肉瘤變或癌變，細(xì)胞無(wú)明顯異型，核分裂像少，ki67增殖指數(shù)低(3%)，未見(jiàn)凝固性壞死，與其他病例不同的是該例患者腫瘤浸潤(rùn)周?chē)M織，手術(shù)不確定腫瘤是否完全切除，臨床Masaoka分期Ⅲ期。因此，我們推測(cè)化生性胸腺瘤的預(yù)后除了與病理形態(tài)有關(guān)，還可能與腫瘤是否浸潤(rùn)周?chē)M織、Masaoka分期以及腫瘤是否能夠徹底切除有關(guān)。本組9例患者隨訪(fǎng)至2020年6月，最長(zhǎng)的1例隨訪(fǎng)時(shí)間為11年，最短的1例為12個(gè)月，均未見(jiàn)復(fù)發(fā)，預(yù)后良好，但病例6和病例8仍需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。總體來(lái)說(shuō)，大多數(shù)化生性胸腺瘤是一種相對(duì)惰性的惡性腫瘤，其生物學(xué)行為尚有待于大宗病例報(bào)道及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀察。