橋本甲狀腺炎育齡婦女AMH與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

壽葉女 金秀萍 壽何慶 章卓亮

橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis,HT）是一種以自身甲狀腺組織為抗原，機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TG-Ab）和甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）為特征的慢性自身免疫性疾病，可引起自身免疫性卵巢炎，導(dǎo)致卵巢功能衰退[1]?？姑缋展芗に兀╝nti-Mülle－rian hormone,AMH）由卵巢竇前小泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，目前被認(rèn)為是臨床上評估卵巢儲(chǔ)備功能最理想的指標(biāo)，被廣泛應(yīng)用于卵巢功能和生育力評價(jià)[2]。HT雖有癥狀和體征，但常因與婦科疾病無直接關(guān)聯(lián)而被忽略。本研究旨在探討HT育齡婦女AMH表達(dá)水平，分析AMH與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性以指導(dǎo)其孕期保健，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2019年6月在紹興市柯橋區(qū)中醫(yī)醫(yī)院就診的HT育齡婦女患者156例，年齡21～39歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)熱、感染、妊娠及哺乳期婦女、多囊卵巢綜合征；（2）心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；（3）合并其他內(nèi)分泌疾病、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎臟疾病、腫瘤及全身疾病者；（4）甲狀腺癌、單純性甲狀腺腫及其他原因引起的甲狀腺功能異常者；（5）近3個(gè)月服用糖皮質(zhì)激素類、免疫類藥物。所有患者無吸煙、酗酒史；婦科B超顯示子宮、附件未見明顯異常。HT患者按甲狀腺功能情況分3組：HT甲狀腺功能正常組63例、HT亞臨床甲狀腺功能減退組48例、HT甲狀腺功能減退組45例。另擇同期來本院體檢的健康育齡婦女53例作為健康對照組。HT育齡婦女各分組與健康對照組年齡、身高、體重、BMI等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 HT育齡婦女各分組與健康對照組年齡、身高、體重、BMI等比較

1.2 方法 研究對象均在月經(jīng)期第2～4天清晨抽取空腹靜脈血5 ml，采用羅氏Cobas601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑完成 AMH、甲狀腺功能五項(xiàng)（T3、T4、FT3、FT4、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、TPO-Ab、TG-Ab水平檢測。試劑均在有效期范圍內(nèi)，質(zhì)控結(jié)果合格。查詢病例資料，收集研究對象年齡、體重、身高等指標(biāo)，并計(jì)算BMI。

2 結(jié)果

2.1 HT育齡婦女各分組與健康對照組AMH水平比較 HT甲狀腺功能正常組、HT亞臨床甲狀腺功能減退組、HT甲狀腺功能減退組、健康對照組AMH水平分別為（2.86±1.05）、（2.40±1.02）、（1.31±1.27）、（3.01±0.78）ng/ml，4組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。健康對照組與HT甲狀腺功能正常組AMH水平最高，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；其次是HT亞臨床甲狀腺功能減退組，最低是HT甲狀腺功能減退組。健康對照組或HT甲狀腺功能正常組、HT亞臨床甲狀腺功能減退組、HT甲狀腺功能減退組3組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 HT育齡婦女甲狀腺功能指標(biāo)與AMH水平的相關(guān)性分析 HT育齡婦女AMH水平為（2.51±1.52）ng/ml，AMH 水平與 T3、T4、FT3、FT4水平均呈弱正相關(guān)，與 TSH水平呈中等程度負(fù)相關(guān)，與TPO-Ab、TG-Ab水平呈極弱負(fù)相關(guān)，見表2。

表2 HT育齡婦女甲狀腺功能指標(biāo)與AMH水平的相關(guān)性分析

3 討論

AMH是二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β家族。體內(nèi)AMH水平隨年齡逐漸增長，在22～31歲達(dá)到最高峰，然后逐漸下降[3]。在育齡婦女中，AMH對原始卵泡的啟動(dòng)起到抑制作用，對卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）響應(yīng)起到降低作用，從而達(dá)到對優(yōu)勢卵泡的選擇[4]。對于育齡婦女來說，AMH可以有效調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育，它反映了原始卵泡增長的大小[5]。AMH水平在育齡婦女的整個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)較穩(wěn)定，不隨性腺激素的波動(dòng)而變化，可作為評估卵巢儲(chǔ)備能力、預(yù)測妊娠成功率及反映早期卵巢衰老的敏感標(biāo)志物[6-8]。目前甲狀腺自身免疫性疾病引起的卵巢功能減退的發(fā)病機(jī)制還不清楚，所以本文從現(xiàn)象上對兩者之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。

甲狀腺疾病是育齡期婦女常見的疾病之一，HT是比較常見的一種。HT與其他甲狀腺疾病區(qū)別，主要表現(xiàn)為TPO-Ab、Tg-Ab水平的升高，按疾病的進(jìn)程劃分為3個(gè)階段：甲狀腺功能正常期、HT亞臨床甲狀腺功能減退期、HT甲狀腺功能減退期。亞臨床甲狀腺功能減退期主要表現(xiàn)為TSH升高，甲狀腺功能減退期出現(xiàn)了甲狀腺激素水平的降低，從而會(huì)產(chǎn)生甲狀腺功能減退相關(guān)的臨床癥狀和體征。

HT對卵巢的影響主要有以下幾個(gè)方面：（1）血TSH水平升高，促進(jìn)垂體泌乳素過多分泌，改變了下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，從而導(dǎo)致諸如月經(jīng)紊亂、排卵障礙、不孕等各種生殖問題[9]，TSH可作用于卵巢及卵母細(xì)胞，而TSH水平升高會(huì)損害卵泡的發(fā)育及卵巢的儲(chǔ)備功能[10]。（2）HT 會(huì)引起甲狀腺激素（主要是 T3、T4、FT3、FT4）的合成和分泌不足，產(chǎn)生一系列的不良癥狀。研究認(rèn)為甲狀腺激素在卵泡發(fā)育的多激素調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能，甲狀腺激素分泌不足可能影響卵泡發(fā)育，導(dǎo)致竇卵泡數(shù)目減少，降低卵巢的儲(chǔ)備能力[11]。此外，卵巢顆粒細(xì)胞上有甲狀腺受體的表達(dá)，并且在甲狀腺激素影響下發(fā)揮作用[10]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)甲狀腺激素水平低下會(huì)導(dǎo)致卵巢萎縮[12]。甲狀腺激素水平的降低，引起育齡婦女性激素結(jié)合球蛋白、雌激素、雄激素水平均下降，雌孕激素代謝改變，黃體生成素峰延遲和黃體功能不足，從而影響卵泡的發(fā)育和成熟[13]。（3）TPO-Ab、Tg-Ab也可能參與卵巢的損害，Kelkar等[14]研究表明，甲狀腺自身抗體也可能可以與卵巢透明帶反應(yīng)，破壞卵巢功能，使卵泡數(shù)量缺失或者卵泡質(zhì)量降低，促進(jìn)女性卵巢衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。趙罌等[15]也認(rèn)為抗甲狀腺抗體也可在卵巢內(nèi)活動(dòng)，對卵母細(xì)胞質(zhì)量有損害作用。因此，HT患者的TPO-Ab與Tg-Ab、TSH、甲狀腺激素3大因素均可能會(huì)對卵巢儲(chǔ)備能力產(chǎn)生大小不一、程度不同的影響，從而會(huì)使AMH水平也發(fā)生不同程度的改變。

本研究顯示，在HT甲狀腺功能正常組患者中，AMH水平與健康對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HT甲狀腺功能正常組與健康對照組主要的差別就是HT甲狀腺功能正常組患者含有高水平的TPO-Ab和TG-Ab，但由于兩者AMH水平?jīng)]有表現(xiàn)出差異，說明TPO-Ab和TG-Ab對AMH的影響極小，在隨后的相關(guān)性分析中，發(fā)現(xiàn)TPOAb和TG-Ab與AMH水平呈極弱相關(guān)或無相關(guān)，也證明了這個(gè)結(jié)論。而黃新林等[16]研究認(rèn)為甲狀腺抗體對卵巢儲(chǔ)備功能無明顯影響，筆者認(rèn)為TPO-Ab和TG-Ab對卵巢儲(chǔ)備能力會(huì)有輕微程度的影響，但這個(gè)影響可能沒有甲狀腺激素和TSH對卵巢卵泡作用的那么明顯。

HT甲狀腺功能正常組、HT亞臨床甲狀腺功能減退組、HT甲狀腺功能減退組3者間AMH水平不斷降低，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3者之間TSH對AMH水平有較大的影響，并且兩者呈中等強(qiáng)度的弱負(fù)相關(guān)，TSH水平越高，AMH水平越低。高水平的TSH會(huì)損害發(fā)育中的卵泡，使AMH分泌的水平降低。這與彭瀟[17]的研究結(jié)論相符，由于TSH以濃度依賴的方式直接抑制卵泡的發(fā)育，因此作者建議當(dāng)TSH＞2.5 mU/L時(shí)也要注意監(jiān)測患者的卵巢功能[17]。

HT甲狀腺功能減退是HT亞臨床甲狀腺功能減退隨著甲狀腺損害加深發(fā)展來的，除了表現(xiàn)為TSH水平升高外，甲狀腺激素（主要是 T3、T4、FT3、FT4）水平出現(xiàn)了不同程度的明顯降低。一方面，TSH水平的不斷上升進(jìn)一步損害了卵巢的儲(chǔ)備功能，另一方面甲狀腺激素水平的降低這一新的致害因素的加入，給卵泡發(fā)育帶來了新的傷害，甲狀腺功能的減退嚴(yán)重影響了卵巢的功能，從而導(dǎo)致AMH水平更進(jìn)一步下降。卵母細(xì)胞的成熟需要正常水平的甲狀腺激素的協(xié)助，甲狀腺功能減退不能滿足卵母細(xì)胞發(fā)育成熟的需要，盧楚紅等[18]用甲狀腺激素對甲狀腺功能低下的患者替代治療后，發(fā)現(xiàn)患者的血清AMH水平明顯高于治療前，而促黃體生成素、FSH以及雌二醇水平卻顯著低于治療前，這說明使用甲狀腺激素替代治療可有效改善卵巢的功能。

綜上所述，HT與卵巢貯備功能減退密切相關(guān)，在不同的階段，影響的程度和主要影響因素均不同[19]，隨著疾病的發(fā)展進(jìn)程，AMH水平不斷地降低。在甲狀腺功能正常期時(shí)，主要是TPO-Ab和TG-Ab對卵巢的損害作用，AMH水平變化輕微；在亞臨床甲狀腺功能減退期時(shí)，主要是TSH的作用，AMH水平出現(xiàn)明顯下降；發(fā)展至甲狀腺功能減退期時(shí)，甲狀腺激素分泌不足引起的不良影響的疊加，造成卵巢儲(chǔ)備能力的損害也變得越來越嚴(yán)重，AMH水平降到最低水平[20]。由于臨床甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退均會(huì)對育齡婦女妊娠帶來不良后果，而亞臨床甲狀腺功能減退缺乏特異的臨床癥狀和體征，容易被忽視，從優(yōu)生優(yōu)育的角度看，應(yīng)在婚前或備孕前向患者宣教并進(jìn)行甲狀腺功能篩查和AMH檢測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能低下的HT人群，并補(bǔ)充甲狀腺激素使AMH達(dá)到合理水平。