姚乃禮治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎用藥規(guī)律與經(jīng)驗探討

張強， 呂文良， 張小平

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100032；2.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）相關(guān)性胃炎是由幽門螺桿菌感染引起的以胃黏膜慢性活動性炎癥為主要病理特征的疾病，其感染率約為40%~60%[1]。Hp不僅可以引起慢性胃炎，且可引起由Hp所介導(dǎo)的胃部一系列病理變化，最終可誘發(fā)原發(fā)性胃癌的發(fā)生，因而世界衛(wèi)生組織（WHO）將Hp列為一類致癌原。目前多種原因可導(dǎo)致幽門螺桿菌耐藥性的產(chǎn)生。一項關(guān)于國內(nèi)Hp耐藥性的研究表明，Hp對根除Hp常用藥如克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等具有相當高的耐藥性，而在標準的根除Hp的四聯(lián)方案中，若一種抗生素耐藥，則成功根除Hp的概率只為50%~60%，若兩種抗生素均耐藥，則成功根除Hp的概率僅為10%[2-3]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療Hp相關(guān)性胃炎方面不僅面臨著日益嚴重的高耐藥率問題，由抗生素引起的胃腸道微環(huán)境改變問題也日益凸顯。在Hp相關(guān)性胃炎癥狀改善方面，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無肯定療效的藥物或者技術(shù)值得進一步推廣。中醫(yī)學(xué)中雖無關(guān)于Hp相關(guān)性胃炎的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸屬“胃痞”“胃痛”“嘈雜”等疾病范疇?，F(xiàn)代研究表明較多中草藥或者中藥復(fù)方具有抗Hp的作用，且具有不良反應(yīng)少及可有效、迅速改善患者臨床癥狀的作用[4]。此外，中醫(yī)注重辨證論治，強調(diào)個體化的診療模式，其不斷加減變化的處方也可大幅降低Hp耐藥性的產(chǎn)生。

姚乃禮教授為中國中醫(yī)科學(xué)院博士研究生導(dǎo)師，首都國醫(yī)名師，是第四、五、六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承導(dǎo)師，享受國務(wù)院政府特殊津貼。姚乃禮教授業(yè)醫(yī)50年，學(xué)驗俱豐，擅治肝膽脾胃等消化系統(tǒng)疾病。以下采用方劑計量學(xué)方法與數(shù)據(jù)挖掘相結(jié)合的方式探討姚乃禮教授在治療Hp相關(guān)性胃炎方面的用藥規(guī)律與臨證經(jīng)驗，以期為臨床診治Hp相關(guān)性胃炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 病案處方資料來源與篩選選取中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院門診病歷系統(tǒng)中姚乃禮教授于2017年1月1日至2019年12月1日期間治療Hp相關(guān)性胃炎的有效病案的門診處方。納入的病案患者西醫(yī)診斷符合《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中的相關(guān)標準[5]，中醫(yī)證候診斷參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]，病案患者的胃鏡檢查及病理診斷符合非萎縮性胃炎的臨床表現(xiàn)且13C呼氣試驗陽性，無消化性潰瘍病史；病案患者采用中藥內(nèi)服治療且處方用藥資料完整。排除采用中藥外敷、熏洗以及灌腸的病案。每則醫(yī)案只取首診臨證處方。

1.2 數(shù)據(jù)的規(guī)范化與統(tǒng)計分析由專人錄入病案的病歷資料，錄入完后進行核對。對錄入的中藥名依據(jù)《中華人民共和國藥典》[7]進行規(guī)范化，如將“瓜蔞仁”統(tǒng)一為“瓜蔞”等。采用Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫資料，對所使用藥物的使用頻次及各味藥的四氣五味及歸經(jīng)等頻次進行描述性分析。采用R軟件對所使用藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析共納入88首處方，用藥131味，總用藥頻次（藥次）為1 280次。根據(jù)方劑計量學(xué)方法中關(guān)于常用藥遴選的相關(guān)規(guī)定，即從第1藥開始，至累計藥次≥總計藥次60%之藥為止的藥物，稱為常用藥[8]。由表1的數(shù)據(jù)可知，至第20味中藥北沙參為止，其累計藥次為778（778/1 280，60.78%），故從甘草到北沙參等20味中藥均為姚乃禮教授治療HP相關(guān)性胃炎的常用藥物。由表1可知，姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎最常用的藥物為甘草、茯苓、黃連、莪術(shù)、浙貝母，其次為法半夏、太子參、炒白術(shù)、醋雞內(nèi)金等。在方劑選擇上，姚乃禮教授常以四君子湯、香連丸、半夏瀉心湯等加減變化，而這些方劑的組成藥物大部分為表1中的常用藥。

表1 姚乃禮治療幽門螺桿菌（Hp）相關(guān)性胃炎處方的常用藥物頻次分布Table 1 Distribution of the medication frequency of commonly-used herbs in the recipes prescribed by YAO Nai-Lifor the treatment of Hp associated gastritis

2.2 四氣五味、歸經(jīng)分析參照教材《中藥學(xué)》[9]中的藥物四氣五味、歸經(jīng)情況，將姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎的88首處方中的131味中藥的四氣五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果見圖1~圖3。

圖1 姚乃禮治療幽門螺桿菌（Hp）相關(guān)性胃炎處方藥物的五味分布Figure 1 Distribution of the five flavors of the herbs in the recipes prescribed by YAO Nai-Lifor the treatment of Hp associated gastritis

圖2 姚乃禮治療幽門螺桿菌（Hp）相關(guān)性胃炎處方藥物的四氣分布Figure 2 Distribution of the four properties of the herbs in the recipes prescribed by YAO Nai-Lifor the treatment of Hp associated gastritis

圖3 姚乃禮治療幽門螺桿菌（Hp）相關(guān)性胃炎處方藥物的歸經(jīng)分布Figure 3 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the recipes prescribed by YAO Nai-Lifor the treatment of Hp associated gastritis

圖1 ~圖3顯示，姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎處方以甘、苦、辛味藥物為主。蓋脾胃之為病，以虛實相間、寒熱錯雜者為多，因而姚乃禮教授臨診處方之際多以寒溫并用、補虛祛邪相合為主。辛味之品多熱，苦味之品多寒，辛苦配伍，則可運脾開脾，苦泄降胃，平衡陰陽，斡旋氣機于中焦。而辛苦之味的配伍法度恰好印證了姚乃禮教授常采用辛開苦降的半夏瀉心湯治療Hp相關(guān)性胃炎的處方思路。姚乃禮教授處方用藥以甘味之品最多，如甘草、太子參、茯苓等藥物皆具甘味。甘味入脾，以養(yǎng)脾氣，甘味之品為脾所喜之味，甘脾相合，自當所宜。《素問·陰陽應(yīng)象大論》指出：“土生甘，甘生脾”。甘味入脾可促進脾臟的功能。張元素曰：“脾苦濕，急食苦以燥之”。臨床實踐表明，Hp相關(guān)性胃炎患者中的部分患者主要表現(xiàn)為濕熱證候，此時過用甘味之品則有助濕生熱之嫌。姚乃禮教授以苦味之品為佐，苦以燥濕及泄熱，糾正了甘味之品助濕生熱之弊。甘味之品用量稍大，易造成土壅之弊，而以辛味之品，行脾運脾，不僅可運化脾土，還可防止因藥物所致的土壅之弊，因而姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎以甘、苦、辛味之品為主。

在四氣方面，姚乃禮教授主要以寒溫并用為主，平味之品次之。Hp相關(guān)性胃炎患者多有長期口服抗生素等寒涼藥病史，因而其中陽易損，但Hp所致濕熱邪氣尚存，故需以溫補之，以寒泄之。脾胃之病多寒熱錯雜之證，Hp相關(guān)性胃炎的用藥需寒溫并用，以使中陽得運，熱邪得清，疾病可愈。在藥物歸經(jīng)方面，則以脾、胃、肝、肺為主，蓋因木土五行相關(guān)，相互影響，治療脾胃病之時，多配合以調(diào)肝之法，使土木相生相克平衡，則疾病易愈。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于R軟件，將支持度設(shè)置為0.5，將置信度設(shè)置為0.8，探討姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎用藥規(guī)律的關(guān)聯(lián)規(guī)則。支持度表示關(guān)聯(lián)規(guī)則在總體中發(fā)生的概率，反映了規(guī)則出現(xiàn)的頻繁程度。置信度表示關(guān)聯(lián)規(guī)則中當A發(fā)生時，B也發(fā)生的概率，體現(xiàn)了其關(guān)聯(lián)規(guī)則的強度。提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則的重要性以及研究者對其感興趣的程度。在R軟件中，提升度以“1”為界，如果提升度大于1，則表明其為正相關(guān)。

對姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎處方的藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，共得到954條關(guān)聯(lián)結(jié)果，從中選取具有臨床意義的關(guān)聯(lián)結(jié)果共9條，結(jié)果見表2。由表2可知，兩味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則中，具有最高支持度的藥物組合為茯苓-甘草（支持度=0.76），表明其在處方中作為對藥出現(xiàn)的頻率最高；莪術(shù)-茯苓具有最高置信度（置信度=0.96），表明當姚乃禮教授應(yīng)用莪術(shù)時，其應(yīng)用茯苓的概率最高。在3味藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則中，其支持度最高的藥物組合為茯苓-黃連-甘草（支持度=0.58），表明姚乃禮教授常以此3味藥健脾益氣、清熱解毒；茯苓-莪術(shù)-甘草為置信度（置信度=0.96）最高的藥物組合，表明當姚乃禮教授以茯苓-莪術(shù)作為益氣活血止痛的代表藥對時，其最常配伍的是甘草，說明姚乃禮教授多采用茯苓-莪術(shù)-甘草的組方法度以達到益氣活血的作用。表2中的9條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，體現(xiàn)了姚乃禮教授在治療Hp相關(guān)性胃炎時常以益氣健脾、清熱解毒、活血止痛為治則。

表2 姚乃禮治療幽門螺桿菌（Hp）相關(guān)性胃炎處方的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 2 Association rules for the herbs in the recipes prescribed by YAO Nai-Lifor the treatment of Hp associated gastritis

2.4 人機結(jié)合的統(tǒng)計結(jié)果再分析通過數(shù)據(jù)挖掘方法對具體的臨床問題進行分析有時未必能夠完全概括全貌，因而本課題組在姚乃禮教授不知數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的情況下，對其進行無誘導(dǎo)性的專家訪談，以了解其診治Hp相關(guān)性胃炎的理法方藥思路。姚乃禮教授認為：（1）人體之所以會感染Hp，其前提條件多因中焦脾胃虧虛，外感病邪因而長驅(qū)直入，直接侵犯脾胃；（2）幽門螺桿菌屬于中醫(yī)的外感六淫范疇，Hp相關(guān)性胃炎雖然屬于內(nèi)傷雜病，但是在疾病的初始階段，患者多表現(xiàn)為濕熱內(nèi)蘊的實證，病久脾胃虧虛之象方顯，因此認為Hp相關(guān)性胃炎應(yīng)分階段論治。在凝練姚乃禮教授的核心觀點的基礎(chǔ)上，本課題組對比了人機結(jié)果的異同，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者之間在辨證認識層面基本相同，而在用藥論治層面，姚乃禮教授在益氣健脾方面更習(xí)慣用太子參，而非甘草。其用甘草者，多取其調(diào)和諸藥性之用。在清熱解毒祛濕方面，姚乃禮教授多用辛開苦降之法，數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果也印證了此觀點。

3 姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎思路

將本數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果與專家訪談結(jié)果結(jié)合，總結(jié)姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎思路如下：

3.1 固護中焦，預(yù)防為要幽門螺桿菌作為一種外來致病邪氣，其通過口腔感染而侵襲人體，進而內(nèi)犯中焦脾胃?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“邪之所湊，其氣必虛”。姚乃禮教授認為Hp感染者往往有飲食不節(jié)（潔）、情志不暢、勞倦過度、病后體虛等誘因，在脾胃虧虛的情況下，外來致病邪氣趁虛而入，侵犯中焦。吳澄在《不居集》[10]中亦提出：“故凡察病者，必先察脾胃強弱”。若脾胃功能強健，則外來致病邪氣不易侵犯人體，即使侵犯人體，正氣也容易將其清除，不至為病。因而姚乃禮教授在治療Hp相關(guān)性胃炎之際常以太子參、茯苓、甘草、炒白術(shù)等健脾益氣之品固護脾胃，并以此法作為Hp相關(guān)性胃炎的基本治療大法。臨證實踐表明，Hp相關(guān)性胃炎患者往往以胃脘的脹滿為主訴而求診，而姚乃禮教授針對此類患者，只要患者沒有明顯的濕熱之象，均以補益脾胃作為基本治療大法進行加減治療，稍佐以木香、白豆蔻等行氣之品，使補而不滯，避免“呆補”的弊端。此外，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“清氣在下，則生飧泄。濁氣在上，則生脹”。胃脘脹滿的產(chǎn)生無不由脾胃升降失常導(dǎo)致。故而姚乃禮教授喜用半夏、厚樸（或姜厚樸）辛開苦降，以使脾胃升降之機復(fù)常，則脹滿之癥可愈。幽門螺桿菌是一種特異性致病菌，專門定植于胃脘部。姚乃禮教授認為Hp作為一種外來致病，其病性具有濕熱邪氣的病理特點，因而其專攻中焦脾胃。Hp感染途徑通常經(jīng)口傳播，飲食不節(jié)（潔）往往是其重要的誘因。因而姚乃禮教授常常告誡患者盡量減少外出就餐的機會，并建議家庭成員之間實行分餐制的原則，以減少被感染以及感染他人的概率。

3.2 清熱解毒、活血通絡(luò)如前所述，姚乃禮教授認為Hp具有多濕、多熱的病理特點，感染較久者尚可濕熱化毒，毒損絡(luò)傷，因而清熱解毒、活血祛瘀亦是姚乃禮教授常用的治療大法。臨診之際姚乃禮教授常以甘草瀉心湯進行加減化裁，并常以甘草、黃芩、黃連為基本用藥組成進行組方，同時配以白豆蔻、法半夏等行氣燥濕，以共奏清熱利濕解毒之功效。此外姚乃禮教授結(jié)合中藥藥性以及現(xiàn)代藥理學(xué)研究，常在清熱解毒的基礎(chǔ)上加用藤梨根，以清熱解毒、防瘤抗瘤[11]。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》[12]中曾指出“胃痛久而屢發(fā)，必有凝痰聚瘀”。脾胃為多氣多血之臟腑，加之久病易入絡(luò)，因而脾胃之病多夾瘀血為患。針對此證，姚乃禮教授喜用醋莪術(shù)、丹參等以活血行氣止痛。若藥證相吻合，則可迅速起到止痛之效。此外，幽門螺桿菌作為Ⅰ類致癌物，其在胃癌前病變以及胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，均具有重要意義。胃癌前病變包括萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生等病理類型。中醫(yī)認為胃癌前病變多夾雜痰瘀為患，因而姚乃禮教授治療Hp相關(guān)性胃炎除補益脾胃之外，常大劑量應(yīng)用活血祛瘀之品，或者以活血祛瘀之法作為基本治療大法，長期小劑量應(yīng)用祛瘀之品，貫穿疾病治療始終。

綜上，Hp相關(guān)性胃炎中單純的脾胃虧虛或濕熱內(nèi)蘊較為少見，大多數(shù)患者是以兩種證型相兼為患，肝胃不和證則相對少見，這與鄭遠君[13]的研究結(jié)果有一些差別。脾胃虛寒、胃陰不足則相對少見，這與相關(guān)共識基本一致。

4 驗案舉隅

患者張某，男，45歲。患者以“間斷性噯氣3年，加重1年”為主訴于2018年6月12日就診于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院。患者3年前出現(xiàn)間斷性噯氣癥狀，食后加重，未予重視。近1年來，患者自感噯氣加重，伴嗝逆，晨起自覺胃脘部燒心，早餐后可略緩解。乏力、口干，手足自覺涼感。鼻周經(jīng)常紅腫，肛周瘙癢，食欲可，睡眠差，多夢。大便成形，每日1~2次，色黃，質(zhì)黏，小便色黃。舌胖暗紅，苔薄黃膩，左脈弦沉細，右脈弦滑沉。胃鏡檢查結(jié)果示：慢性淺表性胃炎伴糜爛，Hp（+）。腹部超聲檢查結(jié)果示：左腎囊腫。此證屬脾胃虧虛，運化不利，濕熱內(nèi)滯，上逆為呃為腫，下及肛門而致瘙癢。治以健脾以助氣化，輔以清利濕熱。處方：太子參10 g，炒白術(shù)15 g，茯苓20 g，半夏9 g，厚樸12 g，黃連10 g，白豆蔻15 g，莪術(shù)12 g，甘草12 g，瓦楞子15 g，代赭石20 g，浙貝母12 g，龍骨20 g。共處方7劑，每日1劑，水煎取汁，分早晚兩次溫服。囑患者清淡飲食，減少外出就餐機會，實行分餐制，避免家庭內(nèi)部成員之間傳染。

2018年6月19日二診，患者自訴服上方后噯氣頻度較前緩解，晨起已無燒心癥狀。自覺體力漸增，手足漸溫，余如前述。效不更方，繼以上方加減而收功。處方：太子參10 g，炒白術(shù)15 g，茯苓20 g，半夏9 g，黃連9 g，白豆蔻15 g，莪術(shù)10 g，甘草12 g，雞內(nèi)金15 g，浙貝母15 g，沙參10 g。以上方加減治療3個月后，自訴消化道癥狀已基本痊愈。睡眠質(zhì)量較前略緩解，肛周瘙癢癥狀已消失。鼻周紅腫較前大為減輕。

按：本例患者病史較長，濕熱邪氣長期內(nèi)蘊于中焦脾胃，造成脾胃虧虛，運化無力，升降失常，更加重濕熱邪氣的產(chǎn)生。因而姚乃禮教授以四君子湯為基礎(chǔ)方以補益脾胃。濕熱邪氣不清，則脾胃不復(fù)，因而以半夏、黃連、厚樸辛開苦降，使?jié)駸嵝皻馀懦鲶w外。患者雖為淺表性胃炎，非胃癌前病變，但考慮到患者病程較久，久病多瘀的致病特點，因而以莪術(shù)一味活血祛瘀，未病防變。瓦楞子、浙貝母與代赭石可分別起到抑酸、保護胃黏膜、降逆之效，用在此例病患，較為合拍。二診藥證相符，效不更方，僅略加改動而收功。