高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練對腦梗死恢復(fù)期頸動脈斑塊、NF-κB、MMP-7和sICAM-1的影響

潘碧筠,李 黎

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科，上海 200021

急性腦梗死是常見的心血管疾病，其發(fā)病率逐年增高，具有年輕化的趨勢，以高病死率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率為主要特點(diǎn)，已經(jīng)被列為嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一[1]。急性腦梗死的發(fā)病過程為缺血性損傷的炎性反應(yīng)，是多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的一種級聯(lián)反應(yīng)，其中核因子κB(NF-κB)[2]、金屬蛋白酶(MMP)-7[3]和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)[3]是炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子。腦梗死后遺癥的康復(fù)治療，尤其早期有氧康復(fù)訓(xùn)練能夠促進(jìn)患者肢體功能的恢復(fù)、改善預(yù)后及減輕后遺癥，但部分患者進(jìn)步仍緩慢[5]。高壓氧輔助治療腦梗死恢復(fù)期能夠明顯改善患者神經(jīng)功能和認(rèn)知障礙，療效顯著，具有操作方便和無明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[6]。本研究旨在觀察高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練對腦梗死恢復(fù)期患者的頸動脈斑塊和炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017-2019年本院收治的腦梗死恢復(fù)期患者116例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組58例。觀察組中男32例，女26例；年齡45～79歲，平均(60.54±12.27)歲；病程3～9 d，平均(5.62±1.15)d；偏癱部位：左側(cè)31例，右側(cè)27例。對照組中男30例，女28例；年齡43～79歲，平均(61.08±10.58)歲；病程3～9 d，平均(5.57±1.24)d；偏癱部位：左側(cè)30例，右側(cè)28例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭顱CT和MRI檢查確診；(2)是首次單發(fā)的病灶；(3)具有不同程度的肢體功能障礙；(4)能夠配合臨床干預(yù)和療效評估；(5)生命體征平穩(wěn)，無精神性疾病和智力障礙；(6)未使用心臟或者自主神經(jīng)的藥物；(7)均簽署知情同意書；(8)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)昏迷、意識障礙和癡呆；(2)合并心肝腎等重要臟器功能障礙；(3)感染、惡性腫瘤、免疫性和血液性疾病；(4)嚴(yán)重高血壓、低氧血癥。兩組年齡、性別、病程和梗死部位等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組入院后予以常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練。

常規(guī)治療：患者入院后監(jiān)測生命體征、血?dú)夥治觥⑽?、調(diào)節(jié)電解質(zhì)、使用抗血小板聚集(氯吡格雷和腸溶阿司匹林)、改善微循環(huán)(丁苯酞)、清除自由基(依達(dá)拉奉)和營養(yǎng)神經(jīng)(腦苷肌肽等)等治療。

常規(guī)康復(fù)治療：入院后進(jìn)行健康宣教、康復(fù)鍛煉知識和自我康復(fù)鍛煉的指導(dǎo)；根據(jù)患者的不同情況可以采用推拿、按摩和針灸等治療；對患者語言、吞咽和認(rèn)知功能進(jìn)行訓(xùn)練；物理治療；對肢體適當(dāng)移動，進(jìn)行肢體肌肉的按摩和關(guān)節(jié)被動活動、起坐運(yùn)動、站立訓(xùn)練、步行訓(xùn)練、坐位平衡和上下樓功能訓(xùn)練等；日常生活訓(xùn)練和作業(yè)治療等。

個體化的有氧康復(fù)訓(xùn)練：包括室內(nèi)和室外運(yùn)動。室內(nèi)運(yùn)動主要包括液阻訓(xùn)練和踏車訓(xùn)練。其中液阻訓(xùn)練采用上肢液阻訓(xùn)練器、上肢訓(xùn)練器和小指訓(xùn)練器進(jìn)行，單側(cè)進(jìn)行20 min，每周訓(xùn)練6 d，休息1 d，進(jìn)入第2周期的訓(xùn)練。兩個周期訓(xùn)練結(jié)束后若病情好轉(zhuǎn)，可以增加15 min。踏車訓(xùn)練利用固定功率的自行車，采用騎車姿勢上肢前伸，膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定器維持膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定，下肢進(jìn)行踩踏訓(xùn)練，初期以健側(cè)帶動患側(cè)進(jìn)行踩踏運(yùn)動，當(dāng)患者肌力不低于3級時，由患側(cè)帶動健側(cè)進(jìn)行踩踏運(yùn)動，每次30 min，每周4～5次。

室外運(yùn)動應(yīng)按照患者的耐受程度，遵循循序漸進(jìn)的原則，進(jìn)行長期有規(guī)律運(yùn)動，運(yùn)動量以不疲憊為準(zhǔn)，一般在餐后60 min開始運(yùn)動，每次運(yùn)動前10～15 min進(jìn)行準(zhǔn)備活動，包括拉伸、活動上下肢等，每次活動30～60 min?；顒觾?nèi)容包括極輕運(yùn)動(站立、購物和散步)、輕度運(yùn)動(步行、太極、體操和上下樓梯等)和中度運(yùn)動(慢跑、上樓梯、走路和騎自行車等)。

高壓氧治療：采用多人空氣加壓氧艙進(jìn)行氧療，一般在入組后24 h內(nèi)進(jìn)行，以均速對加壓氧艙加壓10～15 min，治療壓力設(shè)定為0.2 MPa，給予患者面罩吸純氧，共兩次，每次30 min，中間休息10 min后，開始勻速減壓15 min，常壓狀態(tài)下出艙，每天1次，每個療程共8 d，總共6個療程，兩個療程之間間隔2 d用于休息。

1.3療效評價 治療后8周進(jìn)行療效評價。參照美國公立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)，總分為0～42分，分值越高，神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。NIHSS減少為>90%～100%為基本治愈；NIHSS減少在>45%～90%，傷殘程度1～2級為顯效；NIHSS減少18%～45%為有效；未到達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4上、下肢Fugl-Meyer運(yùn)動功能量表(FAM)，Barthel指數(shù)(BI)和Asworth評分 FAM：采用簡易FAM評分，上肢評分主要包括有無反射活動(0～4分)、曲肌協(xié)同運(yùn)動(0～12分)、伸肌協(xié)同(0～6分)、伴協(xié)同運(yùn)動的活動(0～8分)、脫離協(xié)同運(yùn)動的活動(0～6分)、反射亢進(jìn)(0～2分)、腕穩(wěn)定性(0～4分)、肘伸直、肩前屈30°(0～6分)、手指(0～12分)和協(xié)同能力與速度(0～6分)，總分66分。下肢評分主要包括有無反射活動(0～4分)、曲肌協(xié)同運(yùn)動(0～6分)、伸肌協(xié)同運(yùn)動(0～8分)、伴協(xié)同運(yùn)動的活動(0～2分)、脫離協(xié)同運(yùn)動的活動(0～4分)、反射亢進(jìn)(0～2分)和協(xié)同能力與速度(0～6分)，下肢FAM評分總分34分。分?jǐn)?shù)越高表明運(yùn)動障礙越嚴(yán)重。

BI是日常生活能力評分，評價洗澡、進(jìn)食、穿衣、修飾、控制大便、控制小便、如廁、平地行走、上下樓梯和床椅轉(zhuǎn)移能力，分?jǐn)?shù)35～100分，分?jǐn)?shù)越高表明生活質(zhì)量越高。

Asworth評分：是評價肌張力的指標(biāo)，按照肌張力有無增加，分為0～4級，分別予以0～4分，分?jǐn)?shù)越高表明肌張力越差。

1.5自主神經(jīng)功能和頸總動脈內(nèi)膜-中層厚度測定 自主神經(jīng)功能測定：入院時和治療6個月后采用動態(tài)心電圖進(jìn)行測定，主要包括R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、相鄰RR間期差值的均方方根(RMSSD)、R-R間期(NNI)和相鄰竇性R-R間期差值>50 ms比值(PNN50)。

入院時和治療6個月后采用彩色超聲多普勒測定頸動脈起始部位走形測定頸總動脈及其分支，測定頸總動脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)；采用Crous法測定各個粥樣硬化斑塊最大厚度，并取其和作為斑塊總積分；測定斑塊的3條直徑，將最長的兩條進(jìn)行乘積，作為斑塊的面積。

1.6血液標(biāo)本的留取和指標(biāo)檢測 患者入院時和治療8周后清晨抽取空腹肘部靜脈血約5 mL，將標(biāo)本靜置30 min予以離心，離心速度3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心15 min，留取上清液。將血清采用酶聯(lián)免疫反應(yīng)吸附試驗(yàn)檢測血清NF-κB、MMP-7和sICAM-1，按照購買的試劑盒說明書操作，所有的試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.7觀察指標(biāo) 觀察治療后兩組的療效，以及其治療前后上、下肢FAM，BI，Asworth評分，NNI，SDNN，RMSSD，PNN50，IMT，斑塊面積，斑塊總積分，NF-κB，MMP-7和sICAM-1水平的變化。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 觀察組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.874，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2兩組治療前后上、下肢FAM，BI和Asworth評分比較 兩組治療前上、下肢FAM，BI和Asworth評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組上、下肢FAM和BI水平較治療前明顯升高，觀察組升高程度較對照組更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，而Asworth評分較治療前明顯降低，觀察組降低程度較對照組更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后上、下肢FAM，BI和Asworth評分比較分)

2.3兩組治療前后NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平比較 兩組治療前NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平均較治療前明顯升高，觀察組較對照組升高更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平比較

2.4兩組治療前后IMT、斑塊面積和斑塊總積分的變化 兩組治療前IMT、斑塊面積和斑塊總積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組IMT、斑塊面積和斑塊總積分均較治療前明顯降低，觀察組較對照組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組治療前后IMT、斑塊面積和斑塊總積分的變化

2.5兩組治療前后血清NF-κB、MMP-7和sICAM-1水平的變化 兩組治療前血清NF-κB、MMP-7和sICAM-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組NF-κB、MMP-7和sICAM-1水平均較治療前明顯降低，觀察組較對照組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組治療前后血清NF-κB、MMP-7和sICAM-1水平的變化

3 討 論

腦梗死恢復(fù)期是腦梗死患者治療的關(guān)鍵時期，早期康復(fù)治療能夠縮小腦梗死灶面積，能夠促進(jìn)周圍神經(jīng)元的修復(fù)和相鄰細(xì)胞結(jié)構(gòu)重塑，使神經(jīng)軸突-突觸進(jìn)行重建，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。由于腦梗死患者往往多見于老年人，發(fā)病較快，其心血管條件較差，傳統(tǒng)的功能訓(xùn)練多集中在被動訓(xùn)練和阻抗訓(xùn)練，主要針對局部如肘部，肩部、髖部和膝關(guān)節(jié)部位，缺乏全身的有氧運(yùn)動。有氧康復(fù)訓(xùn)練通過循序漸進(jìn)的液阻訓(xùn)練，根據(jù)患者本身耐受程度，選擇室內(nèi)和室外綜合性的有氧訓(xùn)練[7]。液阻抗訓(xùn)練和踏板車訓(xùn)練由于不受場地限制，操作簡單，對肌力改善、步態(tài)穩(wěn)定和身體平衡方面具有重要的臨床意義；同時對于一些恢復(fù)較好、耐受性較好的患者可以選擇室外運(yùn)動，制訂個人室外運(yùn)動的方案，可以避免單純室內(nèi)運(yùn)動導(dǎo)致患者對訓(xùn)練的信心不足，能夠幫助患者更好地重建運(yùn)動模式，改善其協(xié)調(diào)能力和運(yùn)動速度，還能對患者的關(guān)節(jié)和肌肉進(jìn)行鍛煉，改善其神經(jīng)的反應(yīng)性和心肺功能。另外，腦梗死患者均存在全身或者局部的缺氧，改善氧的供應(yīng)對腦梗死恢復(fù)期的恢復(fù)具有重要臨床意義，現(xiàn)已知高壓氧能夠促進(jìn)腦梗死患者的恢復(fù)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，有氧康復(fù)訓(xùn)練能夠明顯提高腦梗死恢復(fù)期的療效，并且觀察組治療后上、下肢FAM和BI評分均較對照組有明顯改善，對患者肌力具有明顯的改善作用，可能與高壓氧治療能夠提高局部或者全身的血氧供應(yīng)和濃度，并且能夠促進(jìn)血液透過血腦屏障，促進(jìn)腦部局部的血氧水平，從而促進(jìn)患者運(yùn)動功能、記憶功能及肌力的恢復(fù)有關(guān)。

動脈粥樣硬化與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系，動脈斑塊外面包繞纖維結(jié)締組織形成動脈斑塊，而動脈斑塊破裂可以導(dǎo)致血小板聚集、黏附和沉積形成血栓，動脈栓塞脫落可導(dǎo)致遠(yuǎn)端動脈梗阻，繼而出現(xiàn)腦梗死[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練治療腦梗死恢復(fù)期能夠明顯降低IMT、斑塊面積和斑塊總積分，說明高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練能夠緩解動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度，使動脈斑塊面積縮小，降低斑塊總積分，改善缺血區(qū)域的血液供應(yīng)，從而達(dá)到提高局部氧供，促進(jìn)腦組織損傷修復(fù)的作用。腦是心血管活動的中樞，也是調(diào)節(jié)心血管活動和功能的重要區(qū)域，現(xiàn)有研究證實(shí)，腦梗死程度越嚴(yán)重，引起的自主神經(jīng)功能損害越嚴(yán)重，自主神經(jīng)功能損害常常引起心率變異度增加，造成心血管事件的風(fēng)險明顯增加[11]。本研究結(jié)果顯示，高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練能夠明顯提高NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平，說明高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練對腦梗死恢復(fù)期患者自主神經(jīng)功能的恢復(fù)具有重要臨床價值。

腦梗死發(fā)生后，炎癥因子引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，其中最為常見的因子如NF-κB、MMP-7和sICAM-1在炎性反應(yīng)中具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練治療腦梗死恢復(fù)期患者可有效降低患者血清NF-κB水平。NF-κB是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，與缺血性疾病損傷關(guān)系密切[12]，在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中有較高表達(dá)，而活化的NF-κB能夠高效誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子，如黏附分子和趨化因子[13]。sICAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，是血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的最重要的黏附分子，可以與相應(yīng)的受體結(jié)合后使白細(xì)胞穿出血管壁。sICAM-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞損害和白細(xì)胞激活的重要標(biāo)志，其水平的高低與炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)[14]。白細(xì)胞穿透血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)實(shí)質(zhì)是腦內(nèi)炎性反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，其中ICAM-1是協(xié)助其進(jìn)入顱腦內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞黏附分子[15]。本研究顯示，高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練治療腦梗死恢復(fù)期能夠明顯降低患者血清sICAM-1水平，說明高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練能夠明顯緩解炎癥介質(zhì)水平。MMP-7是最高質(zhì)量的金屬蛋白水解酶，在細(xì)胞外基質(zhì)重塑和降解過程中具有重要作用，其可以降解血管平滑肌細(xì)胞之間的粘連蛋白，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的凋亡，破壞動脈粥樣硬化的穩(wěn)定性[16]。本研究顯示，高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練治療腦梗死恢復(fù)期能夠降低患者血清MMP-7水平，從而影響動脈斑塊的穩(wěn)定性。NF-κB通路被激活后，通過調(diào)節(jié)ICAM-1和MMP-7的水平，促進(jìn)和介導(dǎo)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移，促進(jìn)MMP-7降解血管平滑肌細(xì)胞之間的粘連蛋白，促進(jìn)動脈斑塊的形成，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定。

總之，高壓氧聯(lián)合有氧康復(fù)訓(xùn)練治療腦梗死恢復(fù)期患者療效顯著，能夠改善患者上下肢肌力，提高患者生活質(zhì)量，改善患者自主神經(jīng)功能和緩解動脈粥樣硬化，其機(jī)制可能與緩解機(jī)體的炎性反應(yīng)有關(guān)。