左旋甲狀腺素(L-T4)治療亞臨床甲減的臨床療效研究

王海濤

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)科,廣東廣州 510623

亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)對妊娠結(jié)局的影響及SCH妊娠期女性是否應予以相關(guān)治療仍然存在爭議。由中國內(nèi)分泌學會和中國圍產(chǎn)期醫(yī)學學會共同發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷與治療指南》指出：妊娠期SCH增加了不良妊娠結(jié)局及腦損傷的風險，但由于缺乏科學依據(jù)，本指南既不反對，也不推薦對甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)檢測結(jié)果陰性的妊娠期女性采用L-T4治療方案。有研究發(fā)現(xiàn)，早期左甲狀腺素(L-T4)替代療法可以預防SCH進展到臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)，并可顯著改善患者癥狀[1]。本研究旨在通過分析L-T4替代治療對TPOAb陰性SCH妊娠期女性妊娠結(jié)局的影響，為臨床治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取于2016-2019年在本院婦產(chǎn)科分娩的妊娠期女性。研究方案經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有參與者簽署書面知情同意書。納入標準：(1)妊娠期SCH，2.5 μIU/mL≤促甲狀腺激素(TSH)<10.0 μIU/mL，血清甲狀腺素(T4)正常，TPOAb陰性的患者；(2)單胎妊娠；(3)資料完整，且自愿接受妊娠中期及晚期持續(xù)的甲狀腺功能監(jiān)測。排除標準：(1)確診為甲減或伴有既往甲狀腺疾病史；(2)自身免疫性疾??；(3)心、肝、腎疾?。?4)胰腺疾病。篩選、診斷和確認符合入選標準的合格受試者總數(shù)為457例，分為治療組(184例)和對照組(273例)。兩組首次產(chǎn)檢時的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基線TSH水平和診斷時孕周等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 一般資料比較

1.2治療方法 本研究采用的治療方案是基于《中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷與治療指南(2012年)》的建議：妊娠期的SCH治療和監(jiān)測頻率與任何其他臨床甲減相同，其中基于TSH水平升高確定初始劑量的L-T4，并且可以根據(jù)TSH治療來調(diào)整L-T4的劑量目標。受試對象口服L-T4治療(Euthyrox，Merck Pharmaceuticals，50 微克/片)。初始劑量視妊娠期女性妊娠周期及TSH水平控制情況為25～50 μg，晨間或空腹口服1片/次，間隔14 d復查TSH、游離甲狀腺素T4(FT4)及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平，并依據(jù)TSH、FT4、FT3水平與孕周變化調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量，每次調(diào)整量為25～50 μg，待TSH 指標水平恢復正常后每隔4周監(jiān)測TSH、FT4、FT3，用藥直至完成分娩。治療目標濃度設定為血清TSH水平低于懷孕期間具體參考值的上限(第97.5百分位數(shù))。對照組每2～4周監(jiān)測一次TSH、FT4、FT3水平。

1.3評價指標 比較患者的不良妊娠結(jié)局包括胎膜早破(PROM)、巨大兒、妊娠期糖尿病(GDM)，妊娠高血壓疾病(PIH)、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、羊水過多、胎兒窘迫和低出生體質(zhì)量兒(LBW)。

2 結(jié) 果

2.1妊娠結(jié)局比較 對照組不良妊娠結(jié)局的總體風險明顯高于治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組GDM和巨大兒發(fā)生率明顯高于治療組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組PROM、PIH、早產(chǎn)、羊水過多、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫和LBW發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 妊娠結(jié)局比較[n(%)]

2.2研究組達到目標血清TSH水平所需的治療時間與妊娠結(jié)局的關(guān)系 根據(jù)達到目標TSH水平所需的治療持續(xù)時間，治療組分為兩個亞組(≤4周組和>4周組)。使用χ2檢驗分析兩個亞組之間妊娠結(jié)局的差異，結(jié)果顯示，治療持續(xù)時間≤4周組與治療持續(xù)時間>4周組相比，PROM、GDM、巨大兒的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3 達到目標TSH所需時間與妊娠結(jié)局的關(guān)系[n(%)]

3 討 論

TPOAb是自身免疫性甲狀腺疾病的血清學標志，妊娠期TPOAb陽性與妊娠期女性不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。因此，TPOAb與不良妊娠結(jié)局相關(guān)。TPOAb陰性SCH對妊娠結(jié)局和治療必要性的影響在國內(nèi)外仍有爭議。筆者希望通過前瞻性隊列研究來研究該問題。治療組為在孕早期甲狀腺功能篩選期間確診的TPOAb陰性的SCH妊娠期女性。本研究分析了L-T4治療達到期望TSH水平所需的治療持續(xù)時間與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，與SCH相關(guān)的不良妊娠結(jié)局包括PIH、先兆子癇、早產(chǎn)、LBW、胎盤早剝和產(chǎn)后出血[2]。另一項研究報告認為，SCH妊娠期女性GDM發(fā)病率可達47%，接受治療的SCH妊娠期女性不良妊娠結(jié)局的風險是未經(jīng)治療妊娠期女性的2～3倍[3]。妊娠期女性胎兒甲狀腺激素轉(zhuǎn)運減少，可導致胎兒腦發(fā)育受損[4]。蔣莉莉[5]研究報告了得到類似結(jié)論：妊娠期SCH的孕產(chǎn)婦和胎兒結(jié)局與健康妊娠期女性相比無差異。本研究分析不良妊娠結(jié)局的指標主要依據(jù)以往的研究結(jié)果。根據(jù)國內(nèi)外指南，本研究選擇L-T4作為妊娠期女性甲狀腺激素替代治療的首選，因為甲狀腺激素的主要作用是增加代謝活性，從而促進生長發(fā)育；胎兒發(fā)育尤其是大腦發(fā)育取決于妊娠期女性的T4水平，而不是T3水平[6-7]。

本研究結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的SCH妊娠期女性不良妊娠結(jié)局的總體風險明顯高于經(jīng)L-T4治療的妊娠期女性。此外，治療組與對照組之間PROM、PIH、早產(chǎn)、羊水過少、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫和LBW風險差異不顯著。這些與MARAKA等[8]的研究結(jié)果一致。胎兒甲狀腺從妊娠12周開始分泌甲狀腺激素，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能在妊娠18～20周建立，表明甲狀腺功能的成熟度[9]。因此，孕20周前胎兒腦發(fā)育所需的甲狀腺激素主要來自母親的甲狀腺。從妊娠第12周開始與甲狀腺激素密切相關(guān)的為重要腦發(fā)育事件，如神經(jīng)元增殖和大腦遷移[10]。JAVED等[11]回顧性分析了114例妊娠期女性甲減患者的妊娠結(jié)局，其中52例為臨床甲減，62例為SCH。他們發(fā)現(xiàn)，在沒有接受足夠的L-T4治療的甲減妊娠期女性中，60.0%的臨床甲減患者流產(chǎn)，20.0%存在有早產(chǎn)，71.4%和7.2%的SCH患者存在流產(chǎn)和早產(chǎn)的情況。然而，他們發(fā)現(xiàn)，在接受L-T4成功治療的甲減妊娠期女性中，100.0%的臨床甲減患者和90.5%的SCH患者均足月分娩，流產(chǎn)率為0.0%。他們的結(jié)論是，決定甲減對懷孕影響的關(guān)鍵因素與臨床或亞臨床型無關(guān)，而與是否接受及時和充分的治療方法有關(guān)。因此，妊娠期的甲減情況需要定期監(jiān)測。應根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整替代治療，并通過及時有效的治療可以預防不良妊娠結(jié)局。在妊娠第8周前診斷的SCH可能導致后代的神經(jīng)心理和運動功能缺陷，但及時的L-T4治療可將后代的智力水平恢復到與正常妊娠后代相當?shù)乃剑已芯空哒J為在妊娠12周之前應該開始治療甲減[12]。此外，研究者表示即使在懷孕期間甲減是輕度或無癥狀的，胎兒腦發(fā)育仍可能受損[13]。臨床研究表明，甲狀腺激素(或外源性L-T4)的需求在妊娠前4～6周開始逐漸增加，妊娠16～20周逐漸升高，最終達到穩(wěn)定狀態(tài)等[14-16]。

通過研究治療組達到目標TSH水平所需治療持續(xù)時間對妊娠結(jié)局的影響發(fā)現(xiàn)，治療持續(xù)時間≤4周患者的PROM、GDM、巨大兒的發(fā)生率明顯低于治療持續(xù)時間為>4周的患者。這些結(jié)果表明，治療后達到目標血清TSH水平所需的時間越短，不良妊娠結(jié)局發(fā)生的概率越小。特別是在4周內(nèi)達到目標水平的患者中，治療有效降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。

本研究結(jié)果表明，對SCH妊娠期女性采用L-T4替代治療進行治療是必要的，治療應及時，并應盡快達到治療目標，以有效降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。然而，這項研究受到小樣本的限制， 結(jié)論還需在大規(guī)模前瞻性隨機對照研究中進行確認。此外，本研究中納入的受試者在懷孕前沒有進行甲狀腺功能評估，因此無法評估SCH疾病持續(xù)時間對妊娠結(jié)局和藥物療效的影響。