多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效及對(duì)血清凋亡因子及炎癥因子水平的影響*

鄭 曉,鄭永華,胡小燕,嵇華夏,陳占軍,錢(qián) 寶

上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 201599

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，以反復(fù)發(fā)作的咳嗽、胸悶、氣短、喘息為主要癥狀[1]，其發(fā)病及嚴(yán)重程度與時(shí)間變化關(guān)系密切，一般在清晨或夜間發(fā)病[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)支氣管哮喘的人數(shù)高達(dá)3 000萬(wàn)人以上，且發(fā)病人數(shù)有逐年增多的趨勢(shì)[3]。目前，支氣管哮喘的治療以茶堿類(lèi)、白三烯受體拮抗劑、IgE抗體類(lèi)、β-2受體激動(dòng)劑及糖皮質(zhì)激素為常用藥物[4-6]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素藥物，多索茶堿是一種新型的平喘類(lèi)藥物，兩者聯(lián)合使用的臨床療效及機(jī)制目前尚不明確。本研究旨在觀察多索茶堿聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘的臨床療效及對(duì)外周血清凋亡因子、炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年1月本院收治的124例支氣管哮喘患者為研究對(duì)象。將所有患者根據(jù)入院順序隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組62例。對(duì)照組中，男35例，女27例；年齡23～74歲，平均(49.00±3.86)歲；病程1～22年，平均(8.00±3.07)年。研究組中，男32例，女30例；年齡21～75歲，平均(48.42±4.03)歲；病程1～20年，平均(7.00±3.29)年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～75歲；(2)符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝、腎功能不全；(2)對(duì)本研究藥物過(guò)敏；(3)患有其他系統(tǒng)性疾??；(4)患有精神類(lèi)疾病，有認(rèn)知障礙。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，兩組患者均按自愿原則，簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法 兩組患者均采取基礎(chǔ)治療，包括給予吸氧、祛痰、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組給予布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty公司，注冊(cè)證號(hào)H20140475，規(guī)格2 mL∶1 mg)，采用霧化吸入的給藥方式，每次0.2 g，每天兩次。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加服多索茶堿片(浙江昂利康制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000011，規(guī)格：0.2 g)，每次0.4 g，每天兩次。兩組均治療4周。

1.3檢測(cè)方法

1.3.1臨床療效觀察 顯效：患者臨床癥狀及體征基本消失；有效：哮喘發(fā)作明顯減少，咳嗽、氣喘等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但仍需繼續(xù)服藥治療；無(wú)效：臨床癥狀和體征無(wú)明顯改變，哮喘時(shí)常發(fā)作甚至有加重傾向?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2肺功能指標(biāo)檢測(cè) 使用肺功能檢測(cè)儀，檢測(cè)治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)的改善情況，包括：一秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣流量峰值(PEF)、用力肺活量(FVC)。

1.3.3血清凋亡因子及炎癥因子檢測(cè) 抽取兩組患者治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下血清5 mL,置于富含抗凝劑的真空采血管中，常溫靜置30 min后，1 000 r/min，4 ℃離心15 min，分離血清，將血清轉(zhuǎn)移至標(biāo)記好的EP管中，-80 ℃的冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)及AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡因子B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)、可溶性脂肪酸合成酶(sFas)及炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.3.4茶堿血藥水平監(jiān)測(cè) 采用TDX快速血藥水平測(cè)定儀監(jiān)測(cè)研究組患者茶堿血藥水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者總有效率比較 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義(χ2=6.683，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者總有效率比較

2.2兩組患者肺功能指標(biāo)變化情況 治療前，兩組患者肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、PEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，研究組FEV1、PEF、FVC高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者肺功能指標(biāo)變化情況

2.3兩組患者血清凋亡因子水平比較 治療4周后，研究組血清中凋亡相關(guān)因子Bcl-2、sFas水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清凋亡因子水平比較

2.4兩組患者血清炎癥因子水平比較 治療4周后，研究組血清中炎癥因子IL-6、IL-17、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子水平比較

2.5研究組患者用藥前后多索茶堿血藥水平監(jiān)測(cè) 用藥前，研究組茶堿血藥水平為0.00 μg/mL。用藥后，研究組茶堿平均血藥水平(7.25±2.04)μg/mL,血藥水平控制在有效治療水平(10.00 μg/mL)以?xún)?nèi)。

2.6兩組患者不良反應(yīng)情況 治療4周期間，研究組發(fā)生不良反應(yīng)的患者有4例，發(fā)生率為6.45%，對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)的患者3例，發(fā)生率4.84%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.151，P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討 論

支氣管哮喘是臨床常見(jiàn)的一種呼吸系統(tǒng)疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)常分為3個(gè)不同時(shí)期，即急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和緩解期，發(fā)作時(shí)多表現(xiàn)為發(fā)作性胸悶、咳嗽及氣喘，其中呼吸性困難伴哮鳴音是支氣管哮喘的典型特征表現(xiàn)[8-9]。支氣管哮喘給患者帶來(lái)了巨大困擾，持續(xù)發(fā)作嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，也缺少特異性治療方案，研究和探索支氣管哮喘最佳治療方案仍然任重道遠(yuǎn)[10-11]。

布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，能夠有效結(jié)合氣道內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體，參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制炎癥因子的釋放，減輕哮喘的癥狀，緩解病情，是臨床常用的治療哮喘的藥物[12]。與布地奈德不同，多索茶堿作為甲基黃嘌呤衍生物，其作用機(jī)制能夠有效抑制磷酸二酯酶，從而改變蛋白酶活性，降低鈣離子水平，降低呼吸道張力，起到舒張支氣管的作用，有研究發(fā)現(xiàn)，多索茶堿還能在一定程度上改善機(jī)體免疫力[13]。本研究將多索茶堿與布地奈德聯(lián)用，希望在不同的機(jī)制下產(chǎn)生協(xié)同作用，改善患者通氣能力，在改善患者肺功能的同時(shí)減輕炎性反應(yīng)，提升機(jī)體免疫力，獲得更好的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，多索茶堿與布地奈德聯(lián)用能夠有效提升治療的總有效率，這與前期龍俊國(guó)[14]和蔡高翔等[15]的研究結(jié)果相一致。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者FVC、FEV1、PEF等指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，肺功能指標(biāo)的明顯改善是支氣管哮喘好轉(zhuǎn)的重要表現(xiàn)，該結(jié)果與劉劍等[16]的研究結(jié)果相似。筆者對(duì)外周血清凋亡相關(guān)因子Blc-2及sFas水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，研究組Blc-2、sFas水平明顯低于對(duì)照組，提示凋亡抑制因子可能參與支氣管哮喘的發(fā)病，多索茶堿與布地奈德聯(lián)用能有效糾正機(jī)體免疫紊亂。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組患者的血清IL-6、IL-17、TNF-α水平均低于對(duì)照組，提示多索茶堿與布地奈德聯(lián)用治療慢性支氣管炎伴哮喘有助于抑制炎癥因子的分泌。研究組經(jīng)過(guò)多索茶堿與布地奈德的聯(lián)合治療，茶堿血藥水平升高，但血藥水平維持在有效治療范圍和可控范圍內(nèi)，當(dāng)前劑量下并不會(huì)造成茶堿類(lèi)藥物中毒的發(fā)生。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示聯(lián)合用藥能充分協(xié)調(diào)利用不同的作用機(jī)制，提高臨床療效，且臨床安全性較高，可在臨床推廣使用。

多索茶堿與布地奈德聯(lián)用治療支氣管哮喘可明顯提高臨床療效，能夠有效降低血清凋亡因子和炎癥因子水平，提升機(jī)體免疫力，改善炎性反應(yīng)，且安全性高，不良反應(yīng)少，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。筆者將在接下來(lái)的工作中增大研究的樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證其可靠性。