我院抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)特點(diǎn)及影響因素綜合分析

譚芳廷 王榮侃 李正添 陳裕華 阮煥庭 楊瑾 盧志軍

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計,2013 年,全球新發(fā)結(jié)核900 萬例,死亡150 萬例［1］。中國結(jié)核病患者數(shù)居世界第2 位［2］。結(jié)核病的化療原則為早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律和全程用藥。不間斷地聯(lián)合使用多種抗結(jié)核藥長達(dá)半年以上,患者可能出現(xiàn)各種不同程度的ADR,導(dǎo)致患者中止治療、復(fù)發(fā)、產(chǎn)生耐藥,而影響結(jié)核病的防治［3］。研究顯示,抗結(jié)核藥物出現(xiàn)的ADR主要包括尿酸增高、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、過敏、粒細(xì)胞減少等,具體ADR 發(fā)生率高低報道各異。誘發(fā)ADR 的因素比較復(fù)雜,大體可分為藥品方面和患者方面?？菇Y(jié)核藥品ADR 發(fā)生率高、種類多,輕則給患者帶來痛苦,重則可能危及生命［4］。本文通過對本院2010 年1 月～2018 年12 月的抗結(jié)核ADR 報告進(jìn)行總結(jié)和分析,旨在了解抗結(jié)核ADR 的臨床表現(xiàn),為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2010 年1 月～2018 年12 月上報的789 例抗結(jié)核ADR 報告,根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》第4 章“藥品不良反應(yīng)病歷的分析與評價”進(jìn)行評價上報廣東省ADR 監(jiān)測平臺。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①初治、復(fù)治結(jié)核患者；②所有患者均結(jié)合一般情況和抗結(jié)核治療史接受個體化治療。③患者在抗結(jié)核治療期間發(fā)生ADR。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者合并精神疾??；合并晚期惡性疾??；臨床資料不完全。

1.3 方法 每份報告均由醫(yī)師及臨床藥師根據(jù)患者病情、用藥過程及輔助檢查結(jié)果來判斷ADR 的發(fā)生情況。觀察并分析各種ADR 分布情況、發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及影響因素。影響因素包括患者方面和藥品方面。ADR 類型、ADR 累及器官、臨床表現(xiàn)、藥品分布及用法用量,ADR 發(fā)生后處理情況、對原患疾病的影響及患者轉(zhuǎn)歸情況。ADR 類型及關(guān)聯(lián)性評價按國家食品藥品監(jiān)督管理局ADR 監(jiān)測中心指定的原則和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 ADR 基本情況 789 例抗結(jié)核ADR 報告依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出766 份ADR 報告。根據(jù)Karch 和Lasagha的評定方法結(jié)合國家藥品不良反應(yīng)中心所用的方法,采用5 級標(biāo)準(zhǔn)［5］判斷,肯定9 例,很可能369 例,可能388 例,可疑0 例,不可能0 例。按嚴(yán)重程度分為：一般605 例,嚴(yán)重106 例,新的一般43 例,新的嚴(yán)重12 例。

2.2 患者一般情況 766 例ADR 患者中男493 例(64.36%),女273 例(35.64%),性別比為1.8∶1；年齡16～95 歲,平均年齡(59±16)歲；男性平均體重(59±7)kg,女性平均體重(48±8)kg。60～69 歲患者的占比最高,為21.15%(162/766),其次為70～79 歲(137 例,17.89%)。2 d～1 周內(nèi)發(fā)生ADR 的患者占比最多,為47.52%,其次為8 d～2 周內(nèi)(252 例,32.90%)。

2.3 ADR 累及器官、臨床表現(xiàn)、藥品分布及用法用量 766 例患者發(fā)生ADR 1542 例次,ADR 涉及最多的器官為肝膽系統(tǒng)(699 例次)、消化系統(tǒng)(319 例次)、泌尿系統(tǒng)(171 例次),ADR 涉及最多的藥品依次為吡嗪酰胺片(430 例次)、異煙肼片(301 例次)、乙胺丁醇片(283 例次)、注射用利福平(188 例次)。見表1。ADR涉及給藥途徑,口服1321 例次(85.67%),靜脈滴注199 例次(12.91%),肌內(nèi)注射16 例次(1.04%),霧化吸入6 例次(0.39%)。ADR 類型及臨床表現(xiàn)見表2。15 種藥品的用法用量見表3。

表1 15 種藥品的ADR 分布情況(例次)

表2 766 患者的ADR 類型及臨床表現(xiàn)［n(%)］

表3 15 種藥品的用法用量

2.4 ADR 發(fā)生后處理情況、對原患疾病的影響及患者轉(zhuǎn)歸情況 ADR 發(fā)生后538 例(70.23%)停藥處理,228 例(29.77%)未停藥,停藥處理后在報告上報前重新用藥的有64 例。治愈274 例,好轉(zhuǎn)489 例,未好轉(zhuǎn)3 例；發(fā)生1 例死亡,病程延長418 例,不明顯347 例。

3 討論

3.1 患者的性別與年齡特點(diǎn) 男性結(jié)核患病率高于女性,且隨著年齡增加逐步增高［6］。本研究男性中ADR發(fā)生率高于女性,這與男性結(jié)核患病率高于女性有關(guān)。老年患者發(fā)生ADR 比例增大,其中發(fā)生ADR 患者中≥60 歲的占比為47.13%。主要原因是老年患者身體的各項機(jī)能下降,調(diào)節(jié)能力下降,容易出現(xiàn)藥物積蓄的問題［7］。再加上服用的藥物多、療程長,使老年患者更容易出現(xiàn)不良反應(yīng),加重身體器官的損害。

3.2 各種ADR 特點(diǎn)及處理 本研究顯示,ADR 涉及藥品種類多,累及系統(tǒng)與表現(xiàn)形式多。吡嗪酰胺、異煙肼、利福平、乙胺丁醇為一線抗結(jié)核治療藥物,使用頻率高,以至于ADR 發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他藥品。ADR以累及肝膽系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚及血液系統(tǒng)等為主,但不能忽視其他發(fā)生率低的ADR。

3.2.1 肝膽系統(tǒng) 主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素上升等。在抗結(jié)核治療期間,肝臟是主要的代謝器官,因抗結(jié)核治療多為多種藥品聯(lián)合治療,增加肝膽系統(tǒng)損害發(fā)生率,本調(diào)查中涉及的15 種藥品,除了硫酸鏈霉素說明書中未提及肝膽系統(tǒng)損害。酒精能誘導(dǎo)與藥物代謝有關(guān)的微粒體酶 P-450,增加毒性中間代謝產(chǎn)物的形成。有飲酒史的結(jié)核患者在治療過程中,多囑其戒酒,以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。保肝藥物不但具有良好的抗炎、解毒、肝細(xì)胞膜修復(fù)、自由基清除、抗氧化等作用,且還可增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力。在結(jié)核病的治療中預(yù)防性的給予保肝藥物是可行的,無論是在降低肝損傷方面,還是延遲肝損傷發(fā)生的時間都具有積極的意義［8］。因此,抗結(jié)核治療前及治療期間應(yīng)定期監(jiān)測肝功能,早發(fā)現(xiàn)、早治療及預(yù)防性給與保肝藥物可減少或減輕抗結(jié)核治療中肝損傷的程度。

3.2.2 消化系統(tǒng) 表現(xiàn)為納差、惡心、嘔吐、上腹痛、胃脘部不適、回腸潰瘍、腹瀉、流涎。口服治療結(jié)核藥品多為空腹給藥,容易刺激患者的胃腸道黏膜出現(xiàn)一系列的消化道不良反應(yīng),但可能是肝炎的前驅(qū)表現(xiàn),建議出現(xiàn)胃腸反應(yīng)時監(jiān)測肝功能。

3.2.3 泌尿系統(tǒng) 表現(xiàn)為尿酸升高、尿素氮升高、肌酐清除率下降、關(guān)節(jié)疼痛。鏈霉素、阿米卡星、乙胺丁醇、對氨基水楊酸等主要由腎排泄,腎功能減損者和糖尿病患者應(yīng)慎用,否則易發(fā)生藥品蓄積中毒?？菇Y(jié)核治療同時加用別嘌醇和/或碳酸氫鈉、低嘌呤、偏堿性飲食,可有效防止化療過程中高尿酸血癥的發(fā)生,而使結(jié)核病患者能夠得到規(guī)律、有效的治療。

3.2.4 其他系統(tǒng) 皮膚、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、輕度浮腫、局部可見脫屑、腫脹、紅斑、血小板下降、白細(xì)胞下降、粒細(xì)胞下降、聽力下降、視物模糊、頭暈、耳鳴、嗜睡、無力、舌頭、唇部腫脹、麻木、周圍神經(jīng)炎、精神障礙、幻覺等。使用抗過敏藥物、升白細(xì)胞、血小板、維生素等藥物對癥治療多可治愈或緩解不良反應(yīng)癥狀。

3.3 給藥方式、劑量與ADR 發(fā)生特點(diǎn) 口服給藥是臨床上應(yīng)用最廣泛、最方便、經(jīng)濟(jì)及患者依從性高的給藥途徑?？菇Y(jié)核藥物多為濃度依賴性藥物,故多采用1 次/d 空腹頓服。本調(diào)查中口服給藥ADR 發(fā)生率為85.67%,遠(yuǎn)高于其他給藥途徑。本調(diào)查中抗結(jié)核藥物用法用量不一,藥品劑量過大易造成藥物蓄積,增加ADR 發(fā)生率。大多數(shù)ADR 發(fā)生在用藥2 周內(nèi),但長期用藥過程中仍不能忽視ADR 的發(fā)生。對輕度反應(yīng)的患者給予安慰,減少因不良反應(yīng)而自行停藥的情況,提高患者依從性,降低初次治療患者轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)治患者的可能,也避免產(chǎn)生結(jié)核耐藥菌株的出現(xiàn)。

3.4 ADR 發(fā)生后處理方式、對原患疾病的影響及患者轉(zhuǎn)歸情況 本調(diào)查中538 例(70.23%)患者需要停藥處理,因抗結(jié)核治療需全程給藥,患者停藥處理待癥狀好轉(zhuǎn)后仍需重新給藥,在確定是某種單一藥品導(dǎo)致的ADR,可以選擇換其他藥品,如確需使用,應(yīng)做好預(yù)防措施。不確定某種藥品導(dǎo)致的ADR 應(yīng)逐個藥品加入治療。本研究結(jié)果顯示：治愈274 例,好轉(zhuǎn)489 例,未好轉(zhuǎn)3 例。1 例死亡病例,病程延長418 例,不明顯347 例。死亡病例為患者使用利福平后嚴(yán)重血小板減少和腦出血而死亡。

本調(diào)查766 份ADR 中,其中20 例合并糖尿病,8 例合并艾滋病,31 例合并肝膽系統(tǒng)疾病,11 例合并泌尿系統(tǒng)疾病,3 例合并消化道疾病,87 例曾經(jīng)發(fā)生過不良反應(yīng)。因此,應(yīng)將合并其他臟器疾病及既往發(fā)生過ADR 這類人群將作為本院臨床藥師日后抗結(jié)核ADR 監(jiān)測重點(diǎn)。治療前了解患者肝、腎疾病史及藥物過敏史,謹(jǐn)慎用藥,向患者詳細(xì)講解藥物的服用方法及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),發(fā)現(xiàn)不適后及時向醫(yī)生報告；同時,也要根據(jù)患者體質(zhì)情況及耐受性個體化給藥,不同患者確定不同的服藥劑量及服用方式。

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)是影響抗結(jié)核治療順利完成的關(guān)鍵因素。深入研究分析本院抗結(jié)核ADR 特點(diǎn)和影響因素,為預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)ADR 提供參考依據(jù),減少抗結(jié)核ADR 發(fā)生率和耐藥結(jié)核率,增加結(jié)核病的治愈率,具有重要的公共衛(wèi)生意義和社會價值。