3 種口服抗流感病毒藥物藥理特性及臨床應用對比

袁世加

（重慶市秀山土家族苗族自治縣人民醫(yī)院，重慶 409900）

2019 年，新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）疫情暴發(fā)，阿比多爾、奧司他韋、法匹拉韋抗流感病毒藥物備受關注。雖然相關研究較多，但3 種口服抗流感病毒藥物相互間的對比較少。為此依據(jù)《中國藥品綜合評價指南》，從藥品基本信息、安全性、有效性等方面進行綜述，以期為臨床合理使用抗流感病毒藥物提供參考。

1 流感病毒病毒學特點

流感病毒屬正黏病毒科，為單股、負鏈、分節(jié)段核糖核酸（RNA）病毒，根據(jù)核蛋白（NP）和基質(zhì)蛋白（MP）抗原決定簇的不同，分為甲、乙、丙、丁 4 個類型［1］，目前感染人的主要為甲型和乙型。甲型流感病毒根據(jù)類脂質(zhì)包膜上的神經(jīng)氨酸酶（NA）、植物血凝素（HA）的不同，分為不同亞型，目前 HA 有 16 個亞型，NA 有 9 個亞型［2］，種類繁多，且抗原性變異發(fā)生頻繁。

在流感病毒入侵宿主細胞及傳播的過程中，其復制周期主要包括以下幾個階段［3］。1）黏附：病毒通過其表面的血凝素吸附在宿主細胞表面；2）內(nèi)吞：通過細胞內(nèi)吞作用，病毒進入宿主細胞形成胞內(nèi)體；3）膜融合：病毒包膜與胞內(nèi)體膜融合，病毒核糖核蛋白（vRNP）進入宿主細胞胞漿；4）入核：病毒 vRNP 進入細胞核；5）RNA 合成：在細胞核內(nèi)依賴RNA 聚合酶進行遺傳信息的復制；6）出核：合成且組裝好的vRNP 被運送出細胞核；7）組裝：裝配成成熟病毒，在宿主細胞表面出芽；8）釋放：NA水解唾液酸釋放新病毒。理論上作用于其中任何一個環(huán)節(jié)都可以阻斷病毒的感染。

2 藥品基本信息

3 種口服抗流感病毒藥物說明書中的適應證見表1。目前，國內(nèi)僅有奧司他韋有兒童的用藥經(jīng)驗。

表1 國內(nèi)3 種口服抗流感病毒藥物基本信息Tab.1 Basic information of three oral anti－influenza drugs in China

3 作用機制

阿比多爾：屬血凝素酶抑制劑［4］。血凝素酶是流感病毒表面的一種蛋白酶，流感病毒通過其與人體細胞上的唾液酸受體結(jié)合，隨后經(jīng)內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)?？梢种蒲孛?，阻止流感病毒感染人體細胞；還可誘導干擾素生成，發(fā)揮廣譜抗病毒作用［5］。

法匹拉韋：屬RNA 聚合酶抑制劑［6］。法匹拉韋口服吸收后轉(zhuǎn)化為具有生物活性的法匹拉韋的核苷三磷酸化物，結(jié)構與嘌呤相似，能與嘌呤競爭病毒RNA 聚合酶，阻止病毒核酸的復制［7］；其核苷三磷酸化物還可插入到病毒 RNA 鏈，誘發(fā)病毒的致命性突變［8］。因此，法匹拉韋理論上對各種RNA 病毒都具有潛在的抗病毒作用。

奧司他韋：屬 NA 抑制劑［9］。NA 是流感病毒表面的另一種糖蛋白酶，對已侵入人體細胞并在細胞中復制的子代病毒從細胞中釋放至關重要。奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物通過抑制NA 活性，阻止病毒從被感染的細胞中釋放，減少流感病毒播散。

3 種藥物作用機制各異，但法匹那韋因誘發(fā)突變的作用機制有一定特殊性，可能抗病毒作用譜更廣［10］。

4 安全性

阿比多爾：在俄羅斯和我國已應用多年，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關嚴重不良事件的報道［5］。不良事件發(fā)生率為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

法匹拉韋：于2014 年在日本上市，于2020 年2 月批準在中國上市，不良反應數(shù)據(jù)不完整，孕婦、未成年用藥數(shù)據(jù)不足。主要不良反應為尿酸升高、腹瀉、中性粒細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

奧司他韋：于1999 年研發(fā)上市，在全球范圍內(nèi)多個國家使用。不良反應數(shù)據(jù)完整，1 歲及以上兒童可給藥［11］，主要不良反應為惡心嘔吐，有極少病例出現(xiàn)皮膚發(fā)紅（皮疹）、皮炎和大皰疹、肝炎和肝酶升高等。因臨床數(shù)據(jù)樣本量大，用藥時間長，近遠期甚至生殖毒性更明確，兒童用藥數(shù)據(jù)同樣較完整。

5 有效性

阿比多爾：在俄羅斯和中國用于預防和治療流感已有多年，對甲型流感病毒（如 H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H9N2）、乙型和丙型流感病毒均表現(xiàn)出有效的抑制作用［12－13］，目前尚未發(fā)現(xiàn)高度耐藥病毒株。體外試驗中，與其他抗流感藥物（如金剛烷胺、利巴韋林和奧司他韋）相比［14］，阿比多爾對病毒復制具有相當或更強的抑制作用，對金剛乙胺敏感和耐藥的病毒株均有強烈抑制作用，甚至對奧司他韋耐藥的病毒株也具有敏感性，包括對臨床試驗分離出的奧司他韋耐藥菌株仍有效。

法匹拉韋：對甲型流感病毒（如 H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H7N2 高致病性禽流感）、乙型和丙型流感病毒均顯示較強的抗病毒活性［15］，國際多中心Ⅲ期臨床試驗以奧司他韋作為對照，法匹拉韋組相比奧司他韋組表現(xiàn)出相似或更好的抗病毒療效。體外動物試驗［16－18］發(fā)現(xiàn)，對耐奧司他韋的高致病性禽流感H5N1 仍有很好療效，對高致病性禽流感H7N9 有明顯抗病毒作用，對現(xiàn)有耐藥細胞株未顯示明顯的交叉耐藥性。

奧司他韋：NA 抑制劑是臨床使用最多的一類抗病毒藥物，對甲型流感病毒（如H1N1，H3N2）、乙型流感病毒均顯示很強的抗流感病毒活性，由于丙型流感病毒缺少真正的NA，所以奧司他韋只對甲型和乙型病毒感染有效［19］，而對丙型流感病毒無效，但因目前國內(nèi)主要流行的流感病毒為甲型H1N1、甲型H3N2 及乙型流感病毒［1］，所以3 種口服抗流感藥物臨床治療效果可能并無太大差異。法匹拉韋作為全新機制的抗流感病毒藥物，療效上初步顯示一定優(yōu)勢［16，19］。

6 耐藥性

阿比多爾：LENEVA 等［20］將流感 H7N7菌株傳代15 代分離出7 株病毒突變株，所有突變株均表現(xiàn)出HA2 亞型單一突變，未出現(xiàn)高度耐藥株。另外2 項針對2008 年至2009 年及2012 年至2014 年的奧司他韋耐藥甲型、乙型流感病毒株的研究［20－21］顯示，阿比多爾對上述病毒株均敏感。

法匹拉韋：在法匹拉韋存在條件下，將A 型流感病毒進行傳代，30 代后A 型流感病毒對法匹拉韋的敏感性未發(fā)生改變［15］。

奧司他韋：該藥臨床使用普遍，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)流感病毒對其產(chǎn)生耐藥［22］。耐藥機制可能是當奧司他韋接觸流感病毒時，病毒NA 活性點區(qū)域的氨基酸需要改變構象來接納奧司他韋，而改變構象依賴于氨基酸E276 必須旋轉(zhuǎn)，并與氨基酸R244 聯(lián)接。任何阻止這種聯(lián)接的突變將減少奧司他韋與NA 活性點的親和力，造成對奧司他韋的耐藥。目前已發(fā)現(xiàn)病毒的幾個氨基酸突變確實阻止這個旋轉(zhuǎn)，包括A292L，A294S，H274T，使該藥對病毒的敏感性降低，但總的耐藥率是低的，且耐藥毒株感染力和傳播能力并未顯著增強［19］。國內(nèi)的研究［23－25］同樣支持該結(jié)論，因此未對其臨床使用造成明顯影響。

7 藥物代謝動力學參數(shù)

奧司他韋和法匹拉韋均為前體藥物，分別在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為奧司他韋羧酸鹽和法匹拉韋核苷三磷酸化物后發(fā)揮抗病毒活性，均不被肝微粒體細胞色素P450 酶（CYP450）代謝，代謝產(chǎn)物均主要通過腎臟排泄。3 種抗流感病毒藥物的口服利用度、血藥濃度、達峰時間、代謝、排泄見表2。

表2 3 種口服抗流感病毒藥物主要藥物代謝動力學參數(shù)Tab.2 Comparison of main pharmacokinetic parameters of three oral anti－ influenza drugs

8 用法用量

不同的藥物代謝動力學導致不同的用法用量，療程均為5 d，奧司他韋可用于預防流感。奧司他韋膠囊空腹、餐后均可口服。成人和13 歲以上青少年的推薦劑量為每次 75 mg，每日 2 次，共 5 d。1 歲以上兒童，體質(zhì)量＜ 15 kg，每次 30 mg，每日 2 次；體質(zhì)量 15 ～ 23 kg，每次45 mg，每日 2 次；體質(zhì)量 23 ～ 40 kg，每次 60 mg，每日2 次；體質(zhì)量 ＞ 40 kg，每次 75 mg，每日 2 次。阿比多爾片口服，成人每次 0.2 g，每日 3 次，服用 5 d。法匹拉韋片口服，第 1 天給藥 2 次，每次 1 600 mg；第 2 ～ 5 天，每日 2 次，每次 600 mg。

9 小結(jié)

3 種藥品作用機制各有特色，為部分重癥患者聯(lián)合用藥提供了藥理基礎［28］。奧司他韋臨床使用廣泛，安全性數(shù)據(jù)完整，且能用于兒童。全新機制的法匹拉韋顯示更強大的抗病毒作用，對包括流感病毒在內(nèi)的23 種病毒均有效［29］。奧司他韋耐藥性略遜于另外2 種抗流感病毒藥物，尤其與法匹拉韋相比抗病毒作用更弱，但耐藥毒株感染力和傳播能力未顯著上升，未對臨床使用造成明顯影響。3 種藥物的藥代動力學差異較大，用法用量不同，相對而言奧司他韋服用更方便，依從性可能更好。

目前，國內(nèi)主要流行甲型H1N1、甲型H3N2 及乙型流感病毒，奧司他韋因其良好的安全數(shù)據(jù)及療效，且阿比多爾未得到歐美國家認可，以及法匹拉韋用于其他抗流感病毒無效或效果不足的情況，作為國內(nèi)主要抗流感病毒藥物的地位短時間不會改變。有體外研究提示，法匹拉韋對COVID－19［半數(shù)最大效應濃度（EC50） ＝61.88 mol／L，宿主細胞半數(shù)死亡濃度（CC50）＞400mol／L，血清指數(shù)（ SI） ＞ 6.46］具有顯著抑制作用［30］，但后續(xù)臨床試驗尚未發(fā)現(xiàn)對COVID－19 有效的抗病毒藥物。