呂文良治療丙型肝炎用藥規(guī)律分析*

劉爽，趙鑫，曹正民，呂文良

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染所致的肝臟傳染性疾病，主要通過血液傳播［1］，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感［2］。該病發(fā)病隱匿，可表現(xiàn)為全身乏力、食欲減退、惡心、脘腹脹滿和肋部疼痛等癥狀，而多數(shù)患者沒有明顯的臨床癥狀和表現(xiàn)［3］。因其隱性感染，HCV造成的持續(xù)性肝損害可使疾病向肝硬化、肝癌方向進展［4］。丙型肝炎最常見的西醫(yī)治療方法是藥物治療，根據(jù)患者疾病狀況及感染HCV的不同基因型，予以藥物聯(lián)合治療，以清除HCV，并以逆轉(zhuǎn)肝纖維化為主要目標。但是，藥物聯(lián)合治療不良反應較多，且對于拒絕抗干擾素治療，及抗HCV病毒治療失敗的患者而言治療受限明顯［5］。中醫(yī)藥治療丙型肝炎因人制宜，通過辨證論治，予以個體化治療，在提高機體免疫力，保肝降酶，減輕西醫(yī)治療的不良反應，改善臨床癥狀及提高患者生活質(zhì)量等方面有極大的優(yōu)勢。

呂文良教授是中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院副院長，博士研究生導師，國家中醫(yī)藥管理局“十二五”肝病重點?？曝撠熑思皩W術(shù)帶頭人，從事中醫(yī)臨床工作近30年，對丙型肝炎的診療經(jīng)驗頗豐，臨床療效顯著，可以有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化，現(xiàn)將其用藥經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料全部病例均來源于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院感染疾病科呂文良教授專家門診2017年6月至2019年11月診斷為丙型肝炎的門診患者，共111例。

1.2 診斷標準參照《丙型肝炎防治指南（2019年版）》［2］。

1.3 病例納入標準①中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院感染疾病科呂文良教授專家門診系統(tǒng)中明確診斷為丙型肝炎的患者；②中藥處方完整者。

1.4 病例排除標準①診斷不符合丙型肝炎者；②患者中藥處方不完整者；③只使用中成藥治療者。

1.5 臨床資料的規(guī)范化處理以《中華人民共和國藥典》［6］為準，規(guī)范化處理藥物。

藥名：統(tǒng)一中藥別名、俗名，如黑（白）丑統(tǒng)一為黑（白）牽牛子，烏賊骨統(tǒng)一為海螵蛸；統(tǒng)一中藥縮寫名稱：如生芪統(tǒng)一為生黃芪，生地統(tǒng)一為生地黃，煅龍牡統(tǒng)一為煅龍骨、煅牡蠣。藥性：分為大熱、熱、溫、平、涼、寒、大寒等；藥味：分為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡等；歸經(jīng)：分為肝、心、脾、肺、腎、膽、小腸、胃、大腸、心包、膀胱等；功效：參照2018年新世紀第4版《中藥學》，將功效分為清熱藥、補益藥等共21類藥；炮制：不同炮制方法的同種藥物，分屬于不同類別。

1.6 建立臨床資料信息庫將病案信息分解，并將患者的姓名、性別、年齡、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、處方藥物名稱及用量輸入Excel2013工作表中，建立數(shù)據(jù)庫。

1.7 統(tǒng)計學方法采用古今醫(yī)案云平臺軟件對上述數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。頻數(shù)分析：分析所有病案中性別、年齡、處方藥物名稱及性味歸經(jīng)，用量的頻數(shù)分布，并將頻數(shù)由高到低排列；聚類分析：分析核心聚類組；關(guān)聯(lián)分析：分析藥物間支持度及提升度。

2 結(jié)果

2.1 性別、年齡分布情況統(tǒng)計結(jié)果顯示，在111例患者中，女性患者61例，約占總數(shù)的55%，男性患者51例，約占總數(shù)的45%，雖然女性發(fā)病率略高于男性，但男女性別比較，差異無統(tǒng)計學意義［2］（P＞0.05），見圖1。年齡分布在20～89歲，其中處于50～59歲年齡層的人數(shù)最多，約占總數(shù)的38%，處于60～69歲年齡層的人數(shù)次之，約占總數(shù)的30%，其次是40～49歲年齡層的人數(shù)，約占總數(shù)12%。具體見表1。

圖1 患者性別分布圖

表1 患者年齡情況統(tǒng)計表

2.2 用藥頻次與劑量結(jié)果顯示，在治療111例丙型肝炎患者中，呂文良教授所用中藥共184種，其中有11味中藥使用頻率大于50%，按照用藥頻率高低，可知呂教授治療丙型肝炎最常用的中藥依次為生黃芪、焦山楂、焦神曲、杏仁、厚樸、黃芩、黃連、茯苓、焦麥芽、法半夏、白芍。其中生黃芪的使用頻率最高，幾乎90%以上的處方中都會用到黃芪，且所用劑量范圍較大，為9～180 g，平均劑量為41.85 g。呂教授善用生黃芪與炒白術(shù)、防風配伍，正如《古今名醫(yī)方論》所云：“以防風之善驅(qū)風，得黃芪以固表，則外有所衛(wèi)；得白術(shù)以固里，則內(nèi)有所據(jù)，風邪去而不復來?！狈綖橛衿溜L散［7］，取其扶正固本之用。此外，呂教授還常以焦三仙健脾消食和胃，健運中焦；以杏仁與厚樸相須為用，辛開苦降，調(diào)節(jié)中焦氣機；以黃芩、黃連清熱燥濕，瀉火解毒，現(xiàn)代藥理研究也證明以上藥物均有治療慢性肝炎的作用［8］。見表2。

表2 用藥頻次與劑量 （g）

《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“人以天地之氣生，四時之法成?！睔馐菢?gòu)成人體的基本物質(zhì)，醫(yī)家可以通過以氣補形的方式達到調(diào)愈身體的目的。《神農(nóng)本草經(jīng)》認為中藥有四氣五味，中藥的性味歸經(jīng)功效與醫(yī)家對疾病的認識及治療相輔相成。呂教授用藥的主要藥性：按照從高到低頻率排序依次為寒性（413/30.1%），溫性（309/22.5%）、微寒（213/15.5%）、平性（206/15.0%），見圖2。呂教授認為濕熱是丙型肝炎的病因和持續(xù)性因素，現(xiàn)代人生活節(jié)奏較快，飲食不規(guī)律，且偏嗜肥甘厚味，加之工作、生活等方面壓力較大，情志抑郁，則易致氣機郁滯，郁積化熱，熱者寒之，治療當以寒性藥物為主，清熱除煩，清心安神，并以溫性藥物為輔，固護脾胃，以防其過寒傷正，也可用于溫補脾腎之陽，固本培元，平調(diào)寒熱。呂教授用藥的主要藥味：按照從高到低頻率排序依次為苦味（794/35.7%）、甘味（588/26.4%）、辛味（449/20.2%）、酸味（175/18.7%），見圖3。因為飲食結(jié)構(gòu)及生活環(huán)境的變化，當代人缺乏運動及日光的照射，再加之飲食偏嗜，易傷及脾氣，脾氣受損則運化不利，水濕內(nèi)停，濕又困脾，則互為因果，治療當健脾燥濕，苦燥濕，甘補脾，則可化已生之濕，且健脾以杜絕生濕之源。呂教授使用藥物主要歸經(jīng)：按照從高到低頻率排序依次為脾經(jīng)（712/30.4%）、肝經(jīng)（567/24.2%）、肺經(jīng)（539/23.0%）、胃經(jīng)（524/22.4%），見圖4?！督饏T要略》云：“上工治未病……見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！眲t可知肝與脾胃關(guān)系甚密，肝在五行為木，脾為土，是為相克，無論是肝氣郁滯導致木旺乘土，抑或脾氣虛弱造成土虛木乘，都會使脾胃功能進一步受損，且脾為后天之本，氣血生化之源，是治療的重中之重。呂教授使用藥物主要功效：按照從高到低頻率排序依次為清熱燥濕（216/19.1%）、瀉火解毒（155/13.7%）、益氣健脾（135/11.9%）、燥濕化痰（107/9.5%），具體情況見表3。呂教授認為濕熱是丙型肝炎的病因和持續(xù)性因素，兼有正虛、痰濕、氣滯，故以清熱燥濕，瀉火解毒為治療原則，輔以益氣健脾、燥濕化痰、消食導滯、柔肝養(yǎng)血等方法，從各方面祛除體內(nèi)有形無形之邪，補益正氣，調(diào)和陰陽，以達扶正祛邪，邪去病安之效。

表3 中藥功效分析 （次）

圖2 中藥藥性分布

圖3 中藥藥味分布

圖4 中藥歸經(jīng)分布

2.3 聚類分析圖5是使用古今醫(yī)案云平臺對高頻藥物進行聚類分析得到的樹狀圖，通過樹狀圖可以得到4個聚類組：①焦山楂、焦神曲、焦麥芽、生黃芪；②黃芩、黃連；③杏仁、厚樸；④茯苓、法半夏。

圖5 聚類樹狀圖

丙型肝炎是一種慢性消耗性疾病，呂教授認為丙型肝炎患者病程纏綿，久病體虛，因此患者在疾病進展過程中，經(jīng)常表現(xiàn)為全身乏力、食欲減退、惡心、脘腹脹滿不適等癥狀。一方面是脾胃氣虛難以運化，另一方面是飲食不消導致氣機阻滯。針對此種情況呂教授常用組①焦三仙消積化滯。焦山楂、焦麥芽、焦神曲三藥均有消食健脾之功，其中焦麥芽中富含淀粉分解酶，對于淀粉類食物有較好的消化作用；焦山楂能增加消化酶的分泌，促進脂肪的分解和消化，對于肉類有較好的消化作用［9］；焦神曲是為發(fā)酵之品，對于消化不良、胸痞腹脹頗有驗效，且三者均取焦用，焦可消食，香能醒脾，亦能增其健脾消食之力。再加之補中益氣要藥黃芪，可共奏益氣健脾，消食導滯之功。在丙型肝炎的發(fā)展進程中，濕熱之邪是重要的病因，濕濁困脾，脾失于運化則又生濕，濕邪熱化則又為濕熱，因此互為因果，反復難愈。肝經(jīng)濕熱，肝臟氣機阻滯，疏泄失常，因其與膽互為表里，故可影響膽汁分布，而且罹患濕熱之邪，病情纏綿，日久恐傷及陰分，使陰分虧損；且若肝經(jīng)濕熱不解，乘于脾土，使脾失健運，則濕熱循環(huán)無端矣。因此針對此種情況呂教授常用組②黃芩、黃連清熱利濕。黃芩、黃連皆味苦性寒，苦能燥濕，寒能清熱，故臨床上將二藥合用，則可直擊上中焦?jié)駸峄鸲?。而且結(jié)合其現(xiàn)代藥理研究表明，二者也是治療多種慢性肝病的基本藥物組合［8］，可見其療效非同一般。濕熱內(nèi)蘊，常阻塞中焦氣機，且濕邪久不運化，易于積聚成痰，呂教授常用組③杏仁、厚樸調(diào)暢氣機，組④茯苓、法半夏祛濕化痰?！秱s病論》云：“喘家，桂枝湯加厚樸杏子佳。”因此杏仁、厚樸常用于治療咳嗽、支氣管炎，呂教授認為杏仁不僅可以祛痰止咳，潤腸通便，還可以宣發(fā)肺氣，行氣去瘀；厚樸為下氣除滿之要藥，《本草匯言》云：“溫可燥濕，辛可清痰，苦可下氣也?！迸R床上，丙型肝炎患者，常見脘腹脹滿不適者，若將二藥合用，辛開苦降，可以有效調(diào)節(jié)中焦氣機，脾胃樞紐得以調(diào)解，氣機暢達，則氣行濕自化。另外，呂教授在用杏仁、厚樸調(diào)解氣機的基礎上，常配伍茯苓、法半夏。茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，甘則補虛，淡則滲瀉，故茯苓有很好的健脾寧心，利水滲濕之效，《本草綱目》亦言其“逐水緩脾，生津?qū)狻薄盀a膀胱，益脾胃”，且其藥性平和，扶正兼能祛邪，利濕而不傷正，是為健脾利水之要藥。法半夏由生半夏炮制而得，味辛、性溫，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)和肺經(jīng)，長于清痰化飲，《藥性論》言其“消痰涎，開胃健脾，止嘔吐，去胸中痰滿”，為燥濕化痰之要藥。二者相須為用，共奏健脾消腫，燥濕化痰之功。

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析通過古今醫(yī)案云平臺，分析關(guān)聯(lián)規(guī)則及其支持度、置信度和提升度，挖掘組方內(nèi)部用藥規(guī)律。設最小支持度閾值0.3，最小置信度閾值0.6，對數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，按支持度排序前20位的關(guān)聯(lián)規(guī)則詳見表4。按提升度排序前20位的關(guān)聯(lián)規(guī)則詳見表5。

表4 按支持度排序關(guān)聯(lián)規(guī)則表 （次）

表5 按提升度排序關(guān)聯(lián)規(guī)則表 （次）

支持度表示前后項藥物同時出現(xiàn)的頻率，黃芪與焦三仙、黃連、黃芩、黃柏、厚樸、杏仁、茯苓、法半夏及焦三仙之間及黃芩、黃連、黃柏之間的相關(guān)性很大；提升度表示規(guī)則的可靠性，按提升度排序規(guī)則表中提升度＞1.05的關(guān)系中，可以發(fā)現(xiàn)防風、白術(shù)、黃芩、黃連、黃柏、焦三仙、茯苓、法半夏、杏仁、厚樸、生黃芪、熊膽粉出現(xiàn)頻率很高，若綜合支持度排序的關(guān)聯(lián)規(guī)則表及圖5的聚類分析樹狀圖，可以得出生黃芪、焦三仙、黃芩、黃連、黃柏、茯苓、法半夏、杏仁、厚樸是呂教授治療丙型肝炎處方的核心藥物。但治療并不是核心藥物的疊加，應因人而異，辨證論治后因證立法，從而選擇藥物。

3 討論

中醫(yī)學認為，疾病的發(fā)生發(fā)展不外乎內(nèi)傷、外感兩個原因?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。丙型肝炎的病機復雜，正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，氣血不和，導致濕熱、痰飲、瘀血等病理性產(chǎn)物的生成，若膠結(jié)難化，積聚為重，正虛邪實，則進一步阻礙氣機，形成惡性循環(huán)是為內(nèi)因；濕熱、疫毒等因素的不斷侵襲及長期作用，纏綿不去是為外因?？傊透窝资菨?、熱、毒、虛、瘀等多個病理因素持續(xù)相互作用的結(jié)果，因其致病因素復雜，側(cè)重程度不同，所以在面臨不同體質(zhì)情況的患者時，不可拘泥一端，一定要四診合參，分清主次，辨證論治。

呂教授認為濕熱疫毒是丙型肝炎在發(fā)生發(fā)展過程中的主要病因及持續(xù)因素，丙型肝炎患者久病體虛，濕熱膠著，則正虛邪戀是疾病發(fā)展過程中常見的轉(zhuǎn)歸，所以在治療中始終以扶正祛邪，平調(diào)寒熱為綱。呂教授常以玉屏風散顧護正氣，并將白術(shù)炒用，增其健脾化濕之效，并以苦寒，甘寒之品如黃芩、黃連、黃柏、茵陳、龍膽草、茯苓等清利三焦蘊熱及肝膽濕熱，并通過健脾利濕通利小便給邪以出路。臨床上肝病常波及脾胃，所以在治療中呂教授始終注重調(diào)和肝脾，顧護脾胃。肝為剛臟，體陰而用陽，治療不可強補，應以柔克剛，從血補之，并配以疏肝行氣之藥，則可達柔肝體，益氣養(yǎng)血之效。呂教授常以白芍柔肝養(yǎng)陰，當歸補血養(yǎng)血，陳皮、枳殼疏肝行氣，共調(diào)肝臟氣血。脾為氣血生化之源，且人得胃氣則生，無胃氣則死，所以在治療時應顧護脾胃。呂教授常以焦三仙、麩炒白術(shù)、杏仁、厚樸、法半夏等藥物消食導滯，健運脾胃，若恐其苦寒伐胃，則酌加砂仁、雞內(nèi)金之品。脾胃為人體氣機升降之樞紐，通過升清降濁為機體提供養(yǎng)料，因此氣機暢達，氣機升降得宜是能量源源不息的根本。因此運化中焦，使氣血生化有源，則是為患者存胃氣，留生機。此外，患者病程日久，除濕熱之邪纏綿，瘀血亦是影響疾病發(fā)展的重要病理產(chǎn)物，呂教授常以大劑量生山楂，緩消瘀血，以防攻伐傷正，從而達到邪去而不傷正之效。

中醫(yī)治療疾病，注重三因制宜，特點在于把握整體觀念，辨證論治，順天地四時之氣，調(diào)體質(zhì)偏頗之勢。古人醫(yī)道之精深，但臨床法古而不泥古，應在繼承和創(chuàng)新中發(fā)揚中醫(yī)。丙型肝炎雖病機復雜，也并非無據(jù)可尋，從患者角度而言，若能慎養(yǎng)其身，不令邪風干擾經(jīng)絡，做到飲食起居有度有節(jié)，既不消耗其精，又注重補益后天，順應天地自然之變化，即使感染病邪，亦能有良好的預后。從醫(yī)師角度而言，從整體出發(fā)，抓住基本病機，辨證施治，調(diào)整患者的臟腑氣血陰陽，以達陰平陽秘，精神乃治的效果。