雙取代苯的親電取代反應(yīng)區(qū)域選擇性規(guī)則的理論解釋和實(shí)驗(yàn)依據(jù)

王佳怡，許家喜

北京化工大學(xué)化學(xué)學(xué)院，有機(jī)化學(xué)系，北京 100029

芳香化合物的親電取代反應(yīng)是合成不同取代芳香化合物的重要方法，芳香親電取代反應(yīng)的區(qū)域選擇性規(guī)則是實(shí)現(xiàn)控制合成所需目標(biāo)分子的理論依據(jù)。雙取代苯的芳香親電取代反應(yīng)的區(qū)域選擇性規(guī)則雖然在各種有機(jī)化學(xué)教科書中有不同的描述[1–6]，但概括起來可以總結(jié)為：1) 兩個(gè)取代基作用位點(diǎn)一致時(shí)，共同決定，但位阻小的位置有利。2) 兩個(gè)取代基作用位點(diǎn)不一致時(shí)，(a) 致活取代基的作用大于致鈍取代基，致鈍的鄰對(duì)位定位取代基鹵素的定位作用大于致鈍的間位定位取代基；(b) 電子效應(yīng)和定位效應(yīng)相同的同類取代基，電子效應(yīng)強(qiáng)取代基的作用大于電子效應(yīng)弱取代基；(c) 兩個(gè)電子效應(yīng)強(qiáng)度差別不大的同類取代基，得到混合物；有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)時(shí)，空間位阻小的有利。由于很少有教科書詳細(xì)解釋這個(gè)選擇性規(guī)則的原因[1,2]，造成很多學(xué)生學(xué)習(xí)時(shí)只是背下了規(guī)則，沒有明白其中的道理。甚至還會(huì)產(chǎn)生一些困惑，如，為什么弱給電子取代基的定位作用比強(qiáng)吸電子取代基還強(qiáng)？給電子取代基的定位作用大于吸電子取代基，并且強(qiáng)給電子取代基的作用大于弱給電子取代基，那為什么強(qiáng)吸電子間位定位取代基的定位作用要比弱吸電子間位定位取代基的強(qiáng)？因此，我們認(rèn)為有必要從中間體穩(wěn)定性、反應(yīng)活化能和反應(yīng)相對(duì)速率的觀點(diǎn)來討論一下這個(gè)問題，希望本文能夠?qū)處熓谡n和學(xué)生學(xué)習(xí)和理解芳香親電取代反應(yīng)的區(qū)域選擇性規(guī)則提供有益的幫助。

1 不同取代基對(duì)芳香親電取代反應(yīng)活化能和相對(duì)反應(yīng)速率的影響

苯環(huán)上的取代基分為致活基團(tuán)和致鈍基團(tuán)兩大類。致活基團(tuán)為給電子取代基，可以增加苯環(huán)的電子密度，有利于苯環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)。尤其是致活基團(tuán)可以穩(wěn)定在苯環(huán)上鄰對(duì)位反應(yīng)時(shí)形成的環(huán)己二烯正離子中間體。另外，對(duì)于弱致鈍的鹵素類取代基，由于在其鄰對(duì)位反應(yīng)時(shí)，當(dāng)正電荷在與鹵素相連的碳原子上時(shí)，鹵素與其共軛可以形成具有八電子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定共振式，也可以穩(wěn)定在苯環(huán)上鄰對(duì)位反應(yīng)時(shí)形成的環(huán)己二烯正離子中間體。因此，有利于在其鄰對(duì)位反應(yīng)，致活基團(tuán)和弱致鈍的鹵素就是鄰對(duì)位定位基。致鈍基團(tuán)是吸電子取代基，會(huì)降低苯環(huán)的電子密度，因此，不利于苯環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)。除了鹵素以外，含有吸電子取代基的苯如果在其鄰對(duì)位發(fā)生親電取代反應(yīng)就會(huì)形成特別不穩(wěn)定的環(huán)己二烯正離子中間體，因此，其親電取代反應(yīng)只能發(fā)生在取代基的間位[1,2]。芳香親電取代反應(yīng)的第一步是速控步，且是后過渡態(tài)，過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)應(yīng)該與環(huán)己二烯正離子中間體的結(jié)構(gòu)接近。根據(jù)以上結(jié)果和Hammond假說，中間體穩(wěn)定的反應(yīng)過程的過渡態(tài)能量也應(yīng)該低。因此，不同類型取代苯在鄰對(duì)位和間位發(fā)生親電取代反應(yīng)進(jìn)程的活化能次序應(yīng)該為：

Ea(致活基團(tuán)鄰對(duì)位)

由此可見，在相同反應(yīng)條件下，苯環(huán)上親電取代反應(yīng)速率的大小順序應(yīng)該為：v(致活基團(tuán)鄰對(duì)位) >v(致活基團(tuán)間位) >v(苯) >v(鹵素鄰對(duì)位) >v(鹵素間位) >v(致鈍基團(tuán)間位) >v(致鈍基團(tuán)鄰對(duì)位)。這就是取代基定位效應(yīng)產(chǎn)生的原因。雖然很多教材會(huì)給出這些類型親電取代反應(yīng)的相對(duì)反應(yīng)速率，但是學(xué)生不容易記住。通過這樣的分析，便于學(xué)生理解，也可以把緒論中學(xué)習(xí)的知識(shí)再鞏固一下，體會(huì)知識(shí)的連貫性和系統(tǒng)性，學(xué)會(huì)知識(shí)的綜合應(yīng)用。

2 雙取代苯芳香親電取代反應(yīng)區(qū)域選擇性規(guī)則的解釋和實(shí)驗(yàn)證據(jù)

對(duì)于區(qū)域選擇性規(guī)則1的“兩個(gè)取代基作用位點(diǎn)一致時(shí)，共同決定”，和2c“兩個(gè)電子效應(yīng)強(qiáng)度差別不大的同類取代基，得到混合物”，這兩條不需要解釋。下面我們重點(diǎn)解釋一下2a和2b這兩條。

2.1 活化取代基的作用大于鈍化取代基

既然致活基團(tuán)(electron-donating group，EDG)可以增加苯環(huán)的電子密度，致鈍基團(tuán)(electronwithdrawing group，EWG)可以降低苯環(huán)的電子密度，那為什么雙取代苯芳香親電取代反應(yīng)的區(qū)域選擇性由致活基團(tuán)決定呢？我們先來看同時(shí)含有致活和致鈍基團(tuán)的雙取代苯的親電取代反應(yīng)中間體，由于鹵素是吸電子的鄰對(duì)位定位基，后面要討論，這里討論了三種不同取代位置的異構(gòu)體。從下列發(fā)生親電取代反應(yīng)第一步親電加成的中間體可以看出，不論致鈍基團(tuán)在致活基團(tuán)的鄰間對(duì)哪個(gè)位置，親電試劑(E+)在致活基團(tuán)的鄰位加成時(shí)都能夠形成穩(wěn)定的中間體(此處只畫出了中間體最穩(wěn)定的共振極限式，省略了中間體的其他共振極限式，因?yàn)橹虚g體的共振雜化體主要就是由最穩(wěn)定的共振極限式?jīng)Q定的)。除了當(dāng)致鈍基團(tuán)在致活基團(tuán)的對(duì)位時(shí)，親電試劑在致活基團(tuán)的對(duì)位加成時(shí)，也能夠形成穩(wěn)定的中間體。而在間位加成時(shí)都不能形成穩(wěn)定的中間體，甚至還可以形成特別不穩(wěn)定的中間體。因此，致活基團(tuán)就決定了雙取代苯芳香親電取代反應(yīng)的區(qū)域選擇性(圖1)。

圖1 同時(shí)含有致活和致鈍基團(tuán)的雙取代苯的親電取代反應(yīng)

在該類芳香親電取代反應(yīng)中，大多數(shù)例子學(xué)生都容易理解。但是，部分學(xué)生對(duì)對(duì)鹵甲苯類型底物親電取代反應(yīng)的區(qū)域選擇性比較困惑，因?yàn)樵邴u素的鄰位反應(yīng)時(shí)，形成的中間體可以具有八電子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定共振式。而在甲基的鄰位反應(yīng)時(shí)，形成的中間體只是具有三級(jí)碳正離子(圖2)。到底哪個(gè)中間體更穩(wěn)定？到底是有利于在甲基還是鹵素的鄰位發(fā)生親電取代反應(yīng)？讓我們以對(duì)氯甲苯為例來看看實(shí)驗(yàn)事實(shí)。其氯化反應(yīng)中甲基鄰位氯代產(chǎn)物占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[7]，溴化[8]和?；痆9]反應(yīng)只給出了甲基鄰位發(fā)生反應(yīng)的產(chǎn)物。說明均有利于在甲基的鄰位發(fā)生親電取代反應(yīng)，支持致活基團(tuán)甲基控制反應(yīng)的區(qū)域選擇性，應(yīng)該是甲基的給電子作用對(duì)于穩(wěn)定碳正離子的作用比弱吸電子的鹵素的作用大(圖2)。

圖2 對(duì)鹵代甲苯的親電取代反應(yīng)

對(duì)于同時(shí)含有鄰對(duì)位定位的弱致鈍基鹵素和間位致鈍基的二取代苯，由于在鹵素的鄰對(duì)位反應(yīng)形成的中間體都可以形成具有八電子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定共振式，而有利于在鹵素的鄰對(duì)位發(fā)生親電取代反應(yīng)(圖3)。

圖3 同時(shí)含有鄰對(duì)位定位弱致鈍和間位定位致鈍基團(tuán)的雙取代苯的親電取代反應(yīng)

2.2 電子效應(yīng)和定位效應(yīng)相同的同類取代基，電子效應(yīng)強(qiáng)取代基的作用大于電子效應(yīng)弱取代基

強(qiáng)致活基團(tuán)的影響比弱致活基團(tuán)的大，這一點(diǎn)很容易理解。因?yàn)閺?qiáng)致活基團(tuán)對(duì)在其鄰對(duì)位發(fā)生親電取代反應(yīng)形成的中間體中，有正電荷在強(qiáng)致活基團(tuán)連接的碳原子上的共振式，穩(wěn)定作用強(qiáng)，所以，強(qiáng)致活基團(tuán)的影響比弱致活基團(tuán)的大。

強(qiáng)間位定位鈍化基團(tuán)(strong electron-withdrawing groups，EWG)的定位作用大于弱間位定位鈍化基團(tuán)(weak electron-withdrawing group，wEWG)。關(guān)于強(qiáng)間位定位鈍化基團(tuán)的定位作用大于弱間位定位鈍化基團(tuán)有些學(xué)生不易理解。他們認(rèn)為弱間位定位鈍化基團(tuán)的吸電子能力相對(duì)較弱，從某種意義上講，其鈍化苯環(huán)的作用就會(huì)比強(qiáng)鈍化基團(tuán)的弱，似乎應(yīng)該由其決定親電取代反應(yīng)的區(qū)域選擇性。

我們首先來看看這兩個(gè)基團(tuán)處于鄰位和對(duì)位時(shí)，發(fā)生親電取代反應(yīng)形成中間體的穩(wěn)定性。當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)處于鄰位時(shí)，親電試劑進(jìn)攻強(qiáng)致鈍基團(tuán)的間位時(shí)形成的中間體的穩(wěn)定性比進(jìn)攻強(qiáng)鈍化基團(tuán)的鄰對(duì)位時(shí)形成的中間體要穩(wěn)定(由于進(jìn)攻不同位置形成的中間體共振式的數(shù)目是一樣的，這里只畫出了不同中間體中最不穩(wěn)定的共振式)，因?yàn)槠渥畈环€(wěn)定的共振式是正電荷在連有弱致鈍基團(tuán)的碳原子上。當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)處于對(duì)位時(shí)，親電試劑進(jìn)攻強(qiáng)致鈍基團(tuán)的間位時(shí)形成的中間體的穩(wěn)定性比進(jìn)攻強(qiáng)鈍化基團(tuán)的鄰位時(shí)形成的中間體要穩(wěn)定(同上，也只畫出了中間體中最不穩(wěn)定的共振式)。根據(jù)中間體的穩(wěn)定性，強(qiáng)間位定位鈍化基團(tuán)的定位作用大于弱間位定位鈍化基團(tuán)(圖4)。

圖4 含有雙間位定位致鈍基團(tuán)雙取代苯的親電取代反應(yīng)

有學(xué)生提出，中間體的共振雜化體主要是由穩(wěn)定的共振式的結(jié)構(gòu)決定的，最不穩(wěn)定的共振極限式對(duì)中間體的穩(wěn)定性應(yīng)該影響比較小。這樣分析合理嗎？盡管幾本教材都是這樣描述的，強(qiáng)鈍化基團(tuán)的定位作用大于弱鈍化基團(tuán)，考慮到很多教材的編寫有趨同效應(yīng)。讓我們來看看實(shí)驗(yàn)事實(shí)，首先查閱了教材給出的底物對(duì)硝基苯甲酰胺[4]，對(duì)硝基苯甲酸[5]，鄰/對(duì)氰基苯甲酸[6]的常見親電取代反應(yīng)，并沒有找到實(shí)例。雙吸電子基取代的苯由于電子密度很低，較難發(fā)生親電取代反應(yīng)，該類底物文獻(xiàn)報(bào)道確實(shí)很少，僅發(fā)現(xiàn)兩例。其中，鄰硝基苯甲醛的溴化研究得非常仔細(xì)，為這類底物的親電取代反應(yīng)區(qū)域選擇性提供了實(shí)驗(yàn)支持[10]。結(jié)果表明，由于硝基的吸電子作用比酰基強(qiáng)，溴化主要發(fā)生在硝基的間位。4-硝基苯乙酮的溴化也是發(fā)生在硝基的間位[11]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與對(duì)中間體的穩(wěn)定性的分析結(jié)果是一致的。表明雖然中間體的共振雜化體主要是由穩(wěn)定的共振式的結(jié)構(gòu)決定的，但最不穩(wěn)定的共振極限式對(duì)中間體的穩(wěn)定性還是產(chǎn)生了明顯的影響(圖5)。

圖5 含有雙間位定位致鈍基團(tuán)雙取代苯的親電取代反應(yīng)實(shí)例

我們以上討論的雙取代苯發(fā)生芳香親電取代反應(yīng)的區(qū)域選擇性是在沒有其他因素影響下的區(qū)域選擇性，有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)時(shí)，親電試劑一般有利于進(jìn)攻位阻小的反應(yīng)位點(diǎn)。但是，當(dāng)親電試劑與苯上取代基有特殊作用時(shí)，如形成氫鍵或者有靜電相互作用，將有利于在其鄰位發(fā)生反應(yīng)。

3 結(jié)語(yǔ)

本文結(jié)合芳香親電取代反應(yīng)中第一步親電加成中間體的穩(wěn)定性、Hammond假說、過渡態(tài)能量、反應(yīng)活化能和相對(duì)反應(yīng)速率，以及文獻(xiàn)報(bào)道的實(shí)例來解釋說明雙取代苯的親電取代反應(yīng)區(qū)域選擇性規(guī)則的理論解釋和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，討論了雙取代苯的親電取代反應(yīng)區(qū)域選擇性的規(guī)則。我們一直致力于對(duì)有機(jī)化學(xué)的教學(xué)內(nèi)容開展研究[12–15]，希望能夠?qū)處熓谡n和學(xué)生的學(xué)習(xí)和理解提供有益的幫助。