C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對(duì)下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

顧洪柱，許家瑞，李博，杜亞明

（錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血管外科，遼寧 錦州 121001）

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是臨床中常見的外周動(dòng)脈系統(tǒng)疾病，隨著社會(huì)的發(fā)展，生活水平不斷的提高，人口老年化的進(jìn)展及血管外科水平的不斷進(jìn)步，其發(fā)生率趨勢不斷上升[1]。目前鑒于支架植入術(shù)安全、便于操作且在長段復(fù)雜性病變方面能夠提供十分可靠和有效的即刻影像學(xué)結(jié)果等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥[2]。盡管血管外科診療技術(shù)的不斷進(jìn)步使得下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥患者的預(yù)后較前明顯提升，但研究發(fā)現(xiàn)股腘動(dòng)脈支架1年內(nèi)支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）發(fā)生率仍高達(dá)20%～40%[3-6]。由此可見，ISR的早發(fā)現(xiàn)和早處理對(duì)患者的預(yù)后尤為重要，有研究[7-8]表明支架植入術(shù)ISR與營養(yǎng)學(xué)及炎癥反應(yīng)等指標(biāo)相關(guān)。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和白蛋白作為炎癥和營養(yǎng)不良的生物標(biāo)志物，在病理生理途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9-11]。目前關(guān)于危重疾病的預(yù)后數(shù)據(jù)表明，CRP/白蛋白比值（C-reactive protein and albumin ratio，CAR）反映了CRP和白蛋白水平之間的平衡[12]，下肢動(dòng)脈硬化閉塞及ISR本質(zhì)上是一種炎癥性反應(yīng)過程，CAR與下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR的關(guān)系尚不清楚，因此，本研究評(píng)估CAR對(duì)植入術(shù)后ISR及嚴(yán)重程度預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析在2017年1月—2019年5月期間錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院186例行下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)的患者臨床資料。男119例，女67例；年齡39～82歲，平均年齡63歲。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納人標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵術(shù)前無重大疾病，可耐受手術(shù)者；⑶同意行下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往有外周動(dòng)脈血管重建、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、主動(dòng)脈夾層、血管炎和惡性腫瘤的患者；⑵術(shù)前已知或懷疑存在感染性疾病的患者；⑶術(shù)前有下肢潰瘍和急性血栓栓塞性閉塞引起的急性肢體缺血的患者；⑷慢性胃炎及炎癥性腸病等消化系統(tǒng)疾病的患者；⑸術(shù)前合并其它臟器存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者。

1.3 觀察指標(biāo)和終點(diǎn)事件

從錦州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收集基礎(chǔ)臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、踝肱指數(shù)（ABI）、糖尿病、高血壓及高脂血癥等病史。術(shù)后檢測血常規(guī)及血生化，收集患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、CRP水平，空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇等的檢查結(jié)果。

患者預(yù)后情況通過門診復(fù)查，觀察全部患者的ISR情況及嚴(yán)重程度?；颊咝g(shù)后隨訪12個(gè)月，隨訪截止為2020年5月31日。隨訪事件的主要終點(diǎn)是患者行下肢動(dòng)脈造影或CTA診斷為ISR。ISR的定義為血管支架部位或者支架邊緣5 mm范圍內(nèi)血管狹窄≥50%[13-14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，兩組間使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間采用獨(dú)立雙樣本t檢驗(yàn)分析連續(xù)變量的差異。采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用ROC曲線下面積（AUC）及其95%可信區(qū)間（CI）評(píng)價(jià)CAR對(duì)下肢動(dòng)脈粥樣硬化狹窄隨訪期發(fā)生ISR及嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值；以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者一般資料以及各項(xiàng)檢查結(jié)果分析

隨訪12 個(gè)月期間，下肢動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)54 例（29.0%）ISR患者。結(jié)果顯示，與非ISR組相比較，ISR組男性、吸煙及糖尿病人數(shù)比例明顯升高，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而在年齡、BMI、高血壓、Fontaine III、IV期及高脂血癥方面，ISR組和非ISR組未發(fā)現(xiàn)明顯差異（均P>0.05）。ISR組CRP值以及CAR高于非ISR組患者，而白蛋白值和ABI值低于非ISR組患者，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）（表1）。

表1 兩組下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者一般資料以及各項(xiàng)檢查結(jié)果分析（續(xù)）Table 1 The general information of the two groups of patients after lower extremity artery stent implantation and the analysis of the results of each examination(continued)

表1 兩組下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后患者一般資料以及各項(xiàng)檢查結(jié)果分析Table 1 The general information of the two groups of patients after lower extremity artery stent implantation and the analysis of the results of each examination

2.2 下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR 患者多因素分析

將單因素分析中與支架植入術(shù)后ISR的因素設(shè)為自變量，納入Logistic多因素回歸分析中。多因素分析表明，男性（P=0.023）、有糖尿?。≒=0.002）、吸煙（P=0.023）、低白蛋白（P=0.007）以及高CRP（P<0.001）是下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 影響下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR 因素的Logistic 回歸分析結(jié)果Table 2 Logistic regression analysis of factors for ISR after lower extremity artery stenting

2.3 白蛋白、CRP 和CAR 對(duì)下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR 的預(yù)測價(jià)值

通過對(duì)比ROC曲線可見，CAR的AUC（AUC=0.846，95%CI=0.797～0.894）明顯高于CRP（AUC=0.835，95%CI=0.783～0.887）和白蛋白（AUC=0.822，95%CI=0.776～0.867）（圖1）。CAR最佳截?cái)嘀凳?.6，此時(shí)敏感度特異度分別為70.4%、87.2%，預(yù)示著CAR>0.6時(shí)，下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR的發(fā)生率較高（表3）。

圖1 白蛋白、CRP 和CAR 在預(yù)測下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR 的ROC 曲線的比較Figure 1 Comparison of ROC curves of albumin,C-reactive protein,and CAR in predicting ISR after lower extremity artery stenting

表3 白蛋白、CRP 和CAR 對(duì)下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR 的預(yù)測價(jià)值Table 3 Predictive value of albumin,C-reactive protein,and CAR for ISR after lower extremity artery stenting

2.4 白蛋白、CRP 和CAR 對(duì)支架植入術(shù)后再狹窄程度的預(yù)測價(jià)值

以ISR是否>75 % 分為輕度組30 例（ISR≤75%）和重度組24例（ISR>75%），重度組的CRP和CAR水平高于輕度組（ISR≤75%），而白蛋白水平低于輕度組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）（表4）。通過比較ROC曲線可見，CAR的AUC（AUC=0.662，95%CI=0.544～0.781）高于CRP（AUC=0.646，95%CI=0.527～0.765）和白蛋白（AUC=0.630，95%CI=0.509～0.752）（圖2）。CAR>1.066時(shí)，預(yù)示著下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR的嚴(yán)重程度較高，此時(shí)敏感度特異度分別為75%、42.4%（表5）。

表4 白蛋白、CRP 和CAR 對(duì)支架植入術(shù)后ISR 嚴(yán)重程度的結(jié)果分析Table 4 Outcome analysis of ISR severity after stenting with albumin,C-reactive protein,and CAR

圖2 白蛋白、CRP 和CAR 在預(yù)測支架植入術(shù)后ISR 嚴(yán)重程度的ROC 曲線的比較Figure 2 Comparison of ROC curves of albumin,C-reactive protein,and CAR in predicting ISR severity after stenting

表5 白蛋白、CRP 和CAR 對(duì)支架植入術(shù)后ISR 嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值Table 5 The predictive value of albumin,C-reactive protein,and CAR for ISR severity after stent implantation

3 討論

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是中老年人常見的臨床綜合征。支架植入術(shù)作為下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥主要治療手段之一，已經(jīng)廣泛應(yīng)用到臨床中，但其支架植入術(shù)后通暢率不夠理想。因此，有效預(yù)測下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)患者ISR及嚴(yán)重程度，對(duì)于血管外科醫(yī)師具有重要的臨床價(jià)值。

炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段和外周動(dòng)脈的嚴(yán)重程度中扮演重要角色[15-17]。血清CRP是血生化中最常用的炎癥標(biāo)志物，其被認(rèn)為與外周動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[18-19]。雖然確切的機(jī)制尚不完全清楚，但CRP已被證明與內(nèi)皮祖細(xì)胞的損害，膠原的降解，纖溶物質(zhì)的破壞，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，并可能參與巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白膽固醇，使其變成泡沫細(xì)胞等過程有關(guān)[20-21]。由此可見，CRP水平的升高與周圍動(dòng)脈疾病的存在和嚴(yán)重程度有關(guān)。另有研究[22-23]表明低白蛋白血癥與內(nèi)皮功能受損、血液粘度增加、血小板活化和聚集以及血小板衍生的血管調(diào)節(jié)介質(zhì)合成增加有關(guān)。較低的白蛋白水平也代表了患者的炎癥狀態(tài)[24]。白蛋白水平與ISR嚴(yán)重程度的關(guān)系可以通過上述機(jī)制來解釋。

在本研究中，下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR發(fā)生率29.0%，這與早前的研究的結(jié)果基本一致[6,25]。本研究也表明男性、吸煙及糖尿病患者有較高ISR發(fā)生率，ISR組血清CRP和CAR高于非ISR組患者，而白蛋白值和ABI值低于非ISR組患者。進(jìn)一步Logistic多因素回歸分析，男性、吸煙、有糖尿病、低白蛋白以及高血清CRP是下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ridker等[26-27]的研究表明CRP能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。Morisaki等[28]研究指出血清白蛋白水平的降低與ISR發(fā)生率的增加和預(yù)后有關(guān)。這些以往的研究結(jié)果與本研究的結(jié)果相符合。有文獻(xiàn)[29]報(bào)道Fontaine 分期是也是ISR危險(xiǎn)因素，而本研究中手術(shù)患者均為FontaineIII、IV期，ISR并無明顯差異。我們分析FontaineIII、IV期統(tǒng)稱為嚴(yán)重肢體缺血，預(yù)后結(jié)果可能存在無明顯差異的情況。

鑒于血清CRP水平、白蛋白水平與炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀態(tài)的相關(guān)性，且下肢動(dòng)脈支架手術(shù)帶來的創(chuàng)傷性應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)引起炎癥和營養(yǎng)不良，因此近年來有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后CAR比值可能更好地反應(yīng)炎癥狀態(tài)，而且與ISR有關(guān)，但無相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后ISR組的CAR比值遠(yuǎn)高于非ISR組。發(fā)現(xiàn)除踝肱指數(shù)外，白蛋白、血清CRP及CAR等也是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Bleda等[30]和Shirasu等[31]的結(jié)果相一致。本研究與其他研究不同，發(fā)現(xiàn)CAR也可作為ISR及嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因子，而且CAR比單獨(dú)的CRP和白蛋白更準(zhǔn)確。在支架植入術(shù)后ISR的預(yù)測價(jià)值分析中，CAR的AUC明顯高于CRP和白蛋白的AUC。CAR最佳截?cái)嘀凳?.6，此時(shí)敏感度特異度分別為70.4%、87.2%，預(yù)示著CAR>0.6時(shí)，下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后ISR的發(fā)生率更高。在支架植入術(shù)后ISR嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值分析中，ROC曲線顯示，重度組的CRP和CAR水平高于輕度組，而白蛋白水平低于輕度組。通過對(duì)比ROC曲線可見，CAR的AUC高于CRP積和白蛋白的AUC。CAR>1.066時(shí)，預(yù)示著下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后的ISR嚴(yán)重程度更高，此時(shí)敏感度特異度分別為75%、42.4%。

本研究存在局限性：首先，本研究是回顧性研究，樣本量相對(duì)較少；其次，本研究排除了外周動(dòng)脈血管重建及急性血栓栓塞性閉塞引起的急性肢體缺血的患者，這意味著該結(jié)果不能推廣到所有患者；第三，在預(yù)測支架植入術(shù)后ISR嚴(yán)重程度ROC曲線分析中，CAR的AUC值相對(duì)較小，因此應(yīng)該通過更大規(guī)模、前瞻性的研究來證實(shí)。

綜上所述，在預(yù)測下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)患者ISR及嚴(yán)重程度的方面，CAR比單獨(dú)的CRP和白蛋白更準(zhǔn)確。因此，CAR作為一種廉價(jià)、易得的生物學(xué)指標(biāo)，可用于臨床中下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)患者ISR及嚴(yán)重程度的早期預(yù)測。在臨床工作中應(yīng)予以足夠重視，制定合理的必要干預(yù)方案以改善患者預(yù)后。