SGLT2抑制劑治療糖尿病心血管并發(fā)癥的機(jī)制研究進(jìn)展

王亞?wèn)|， 楊延澤， 魏金娜， 王啟隆

(1. 天津市河西區(qū)桃園街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心西藥房，天津 300204； 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津301617；3. 組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津301617)

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)顯示，2019年全球成人糖尿病患者多達(dá)4.63億，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的發(fā)病率逐年攀升。T2DM可引起大血管和微血管的并發(fā)癥，大血管并發(fā)癥包括冠心病、腦血管病變以及外周血管病變等，是T2DM致死、致殘的主要原因。高脂飲食、吸煙、年齡增長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)減少等諸多因素引起患者血壓升高、血脂紊亂和高血糖，進(jìn)而導(dǎo)致大血管病變的發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化是最常見(jiàn)的糖尿病大血管并發(fā)癥，也是缺血性心血管并發(fā)癥(如冠心病)的病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化的形成與血管內(nèi)膜下巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞共同攝取氧化低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細(xì)胞有關(guān)。冠心病是由于動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞引起的心臟病，冠心病患者如果心臟血管發(fā)生多支病變會(huì)導(dǎo)致心肌缺血，進(jìn)而引發(fā)心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰)。

糖尿病、心衰以及血管功能障礙之間存在著惡性循環(huán)的關(guān)系，每一種疾病都可能引發(fā)或加重另外兩種疾病[1]。在T2DM中，心衰的發(fā)生發(fā)展通常與高血壓、高血脂、血栓前狀態(tài)以及糖尿病性心肌病密切相關(guān)。雖然傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物在降糖方面具有良好的效果，但是很少具有顯著的心血管益處。據(jù)報(bào)道[2]，僅有二甲雙胍能夠降低心肌梗死以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但是并不能緩解心衰的發(fā)展。而其他一些降糖藥物，如磺酰脲類(lèi)甲苯磺丁脲、噻唑烷二酮類(lèi)羅格列酮、二肽基肽酶-4抑制劑西格列汀等，甚至可能會(huì)提高心衰發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，2008年美國(guó)食品和藥物管理局要求抗糖尿病藥物在進(jìn)入臨床前都必須進(jìn)行心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。在這種背景之下，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter type 2，SGLT2)抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅滿足了臨床降糖需求，其心血管方面的獲益也被意外發(fā)現(xiàn)。

1 SGLT2抑制劑的發(fā)現(xiàn)及降糖機(jī)制

SGLT2抑制劑及其類(lèi)似物來(lái)源于天然產(chǎn)物“根皮苷”，1835年由法國(guó)科學(xué)家從蘋(píng)果樹(shù)中提取分離所得。但根皮苷是非選擇性的SGLT1和SGLT2共同抑制劑，而后經(jīng)過(guò)150年的不斷努力終于研制出具有更強(qiáng)特異性和選擇性的SGLT2抑制劑。目前在我國(guó)上市的SGLT2抑制劑主要有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈。

傳統(tǒng)的口服降糖藥主要通過(guò)增加胰島素敏感性或促進(jìn)胰島素分泌從而達(dá)到降糖效果。SGLT2抑制劑的降糖作用并不依賴(lài)于胰島素，它直接作用于腎臟，促進(jìn)尿糖排泄。在腎臟中主要存在兩種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，一種是易化擴(kuò)散依賴(lài)性的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，另一種就是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要包括SGLT1和SGLT2兩類(lèi)。SGLT2位于近曲小管的S1段，對(duì)經(jīng)腎小球過(guò)濾后的90%的葡萄糖進(jìn)行重吸收[3]。SGLT2抑制劑通過(guò)與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合SGLT2蛋白，從而增加尿糖和尿鈉的排泄，降低腎糖閾、血糖和容量負(fù)荷[4]。除降低血糖外，SGLT2抑制劑還具有減輕體重、降低血壓、降低尿白蛋白及血尿酸水平等額外作用。

2 SGLT2抑制劑的心血管獲益

最早關(guān)于SGLT2抑制劑心血管保護(hù)作用的研究發(fā)表于2015年[5]，該研究共納入7 020例糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者，比較了恩格列凈(每天攝入10 mg或25 mg)與安慰劑的主要心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。結(jié)果顯示，恩格列凈組能降低14%主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，可使心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低35%，并降低32%全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。此后，更多的SGLT2抑制劑被發(fā)現(xiàn)具有良好的心血管保護(hù)作用[6-7]。值得注意的是，在所有的抗糖尿病藥物中，只有SGLT2抑制劑能夠降低心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并且阻止心臟疾病的進(jìn)程。

3 SGLT2抑制劑發(fā)揮心血管保護(hù)作用的藥理學(xué)機(jī)制

3.1 改善早期血流動(dòng)力學(xué)

多種因素可誘發(fā)心血管疾病，如體重、血壓、血管硬化程度、氧化應(yīng)激水平、心肌耗氧需求的改變等。SGLT2抑制劑能通過(guò)改善上述多種途徑降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，然而其心血管保護(hù)作用并不僅僅依賴(lài)于風(fēng)險(xiǎn)因素的降低，目前傾向于認(rèn)為其作用機(jī)制可能依賴(lài)于早期血流動(dòng)力學(xué)的改善。一方面，SGLT2抑制劑能夠通過(guò)促進(jìn)尿鈉排泄以及滲透性利尿作用降低前負(fù)荷；另一方面，通過(guò)降低血壓、阻止血管硬化、提高血管彈性降低后負(fù)荷。

3.2 直接的心肌保護(hù)作用

研究表明，除自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙外，還有多種因素能直接影響心臟功能，包括離子穩(wěn)態(tài)、炎癥、氧化應(yīng)激及心肌能量代謝等。值得注意的是，哺乳動(dòng)物的心臟組織中并不表達(dá)SGLT2，因此除了系統(tǒng)性的作用外，SGLT2抑制劑對(duì)上述多種直接因素的影響也已有報(bào)道(表1)。

表1 SGLT2抑制劑心肌保護(hù)作用的藥理學(xué)機(jī)制

3.2.1 維持離子穩(wěn)態(tài) 心肌Na+/Ca2+穩(wěn)態(tài)在維持適當(dāng)?shù)男呐K信號(hào)傳導(dǎo)通路、調(diào)控正常的心臟節(jié)律以及穩(wěn)定的心肌細(xì)胞能量產(chǎn)出和呼吸作用中起關(guān)鍵作用[3, 18]。在心衰動(dòng)物模型中，鈉-氫交換體顯著增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞Na+濃度升高，進(jìn)而通過(guò)Na+/Ca2+交換體直接影響Ca2+內(nèi)流；胞內(nèi)Ca2+增加使線粒體Na+/K+交換體和Na+/Ca2+交換體受到抑制，導(dǎo)致線粒體Ca2+濃度下降，因而增加了心肌細(xì)胞損傷，引起心臟收縮功能障礙[19-20]。研究顯示，SGLT2抑制劑能直接抑制鈉-氫交換體，促進(jìn)Ca2+流入線粒體或外流至細(xì)胞外空間，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞周期中對(duì)Ca2+的調(diào)控能力[8]。恩格列凈能通過(guò)血清-糖皮質(zhì)激素調(diào)控絲/蘇氨酸蛋白激酶1通路改善心臟間質(zhì)纖維化，絲/蘇氨酸蛋白激酶1在糖尿病性心臟組織中高度表達(dá)并激活[21]，因此絲/蘇氨酸蛋白激酶1是否是SGLT2抑制劑在心肌細(xì)胞的直接靶點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。

3.2.2 抑制炎癥及氧化應(yīng)激 慢性系統(tǒng)性炎癥與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，在糖尿病性心血管疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。大量研究已經(jīng)證實(shí)，糖尿病患者的微血管、大血管和心臟功能缺陷不能作為獨(dú)立的個(gè)體進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)樗鼈冊(cè)诠δ苌舷嗷リP(guān)聯(lián)，并直接受到全身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響。在代謝紊亂的前驅(qū)糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩格列凈給藥處理的動(dòng)物心臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)均被顯著抑制，這是SGLT2抑制劑直接保護(hù)心臟的原因之一[12]。在心肌梗死的大鼠模型中，達(dá)格列凈通過(guò)增加巨噬細(xì)胞的活化以及抑制心肌成纖維細(xì)胞分化，起到抗心肌纖維化的作用[13]。

3.2.3 調(diào)控心肌能量代謝 心肌能量代謝與心衰的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，能量代謝障礙相伴的心室重構(gòu)被認(rèn)為是慢性心衰的主要病理機(jī)制[22]。在生理狀態(tài)下，95%的心肌能量由線粒體氧化提供。心肌細(xì)胞可利用多種能量底物，包括葡萄糖、游離脂肪酸、乳酸、丙酮酸和氨基酸等，其中葡萄糖和游離脂肪酸是最主要的兩種能量來(lái)源。慢性心衰的心肌細(xì)胞代謝受到心臟負(fù)荷、可利用的底物類(lèi)型以及激素水平的影響。心衰患者的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出葡萄糖氧化、酮體氧化及糖酵解能力降低，游離脂肪酸氧化能力增強(qiáng)，最終出現(xiàn)能量代謝失代償，導(dǎo)致心功能降低。從代謝角度看，另一個(gè)關(guān)于SGLT2抑制劑心臟保護(hù)功能的可能原因是酮體的形成增加[23]。在生理狀態(tài)下，酮體主要來(lái)自肝臟內(nèi)脂肪酸的代謝，而血漿的酮體含量相對(duì)較低[24]。然而，糖尿病患者的血漿胰島素水平低，胰島素抵抗、脂解作用以及較高的脂肪酸水平加速了酮體的形成，使酮體作為心肌能量來(lái)源的可能性增加[25]。多項(xiàng)研究表明，在臨床以及實(shí)驗(yàn)性T2DM中，SGLT2抑制劑能顯著增加血漿的酮體水平，并將氧化底物的使用從碳水化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)。β-羥丁酸酮體能與游離脂肪酸和葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入心臟線粒體進(jìn)行氧化代謝，而β-羥丁酸酮體氧化的能量效率更高，使心肌耗氧量更低。與游離脂肪酸氧化不同的是，β-羥丁酸酮體氧化會(huì)產(chǎn)生較少的活性氧，這對(duì)維持線粒體完整性具有很好的保護(hù)作用。

3.3 血管保護(hù)作用

糖尿病狀態(tài)下，長(zhǎng)期過(guò)高的血糖水平易引發(fā)血管慢性炎性反應(yīng)以及過(guò)度的氧化應(yīng)激，并且能通過(guò)多個(gè)通路導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂。此外，糖尿病狀態(tài)下還存在著異常表達(dá)的血管活性因子，如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素1等。這些血管因子的過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)血管平滑肌增殖和遷移，引發(fā)血管向內(nèi)肥厚性血管重構(gòu)。血管結(jié)構(gòu)的改變是導(dǎo)致其血流動(dòng)力學(xué)異常進(jìn)而引發(fā)功能紊亂的基礎(chǔ)。SGLT2抑制劑對(duì)上述血管因素的良性影響是其血管保護(hù)作用的藥理學(xué)機(jī)制(表2)。

表2 SGLT2抑制劑血管保護(hù)作用的藥理學(xué)機(jī)制

3.3.1 抗炎抗氧化 血管系統(tǒng)和血管周?chē)窘M織炎癥在糖尿病血管病變中起重要作用。近期多項(xiàng)研究揭示，SGLT2抑制劑主要通過(guò)緩和血管氧化應(yīng)激狀態(tài)、抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

對(duì)ApoE-/-或LDLR-/-小鼠進(jìn)行鏈脲佐菌素注射結(jié)合高膽固醇飲食，構(gòu)建糖尿病性動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型。在該模型中，卡格列凈(30 mg·kg-1·d-1)能顯著抑制血管NADPH氧化酶亞基NOX2以及p22phox的表達(dá)，并降低TNF-α以及晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的表達(dá)[26]。魯格列凈能顯著抑制血管TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度上調(diào)并抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[27]。達(dá)格列凈通過(guò)抑制骨髓巨噬細(xì)胞NLRP3炎性小體的形成降低IL-1β 和IL-18水平，并抑制線粒體活性氧的產(chǎn)出，從而緩和動(dòng)脈粥樣硬化的形成并提高斑塊的穩(wěn)定性[28]。此外，根皮苷能顯著降低LDLR-/-小鼠的單核細(xì)胞數(shù)量并改善血漿的脂蛋白狀態(tài)，但脂蛋白的改善并不歸因于三酰甘油的合成減少或LDL受體相關(guān)蛋白通路的清除能力，而更有可能是通過(guò)肝臟內(nèi)硫酸類(lèi)肝素蛋白多糖依賴(lài)的清除機(jī)制發(fā)揮作用[29]。

在高脂誘導(dǎo)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中，恩格列凈(3 mg/kg)能顯著降低循環(huán)TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血清淀粉樣蛋白A以及尿白蛋白的水平，并且其緩和動(dòng)脈粥樣硬化的作用優(yōu)于格列苯脲(0.1 mg/kg)[30]。此外，在單純的糖尿病狀態(tài)下，長(zhǎng)期口服伊格列凈(3 mg·kg-1·d-1)同樣對(duì)血管有益，內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子(如MCP-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子等)表達(dá)量顯著降低，腹主動(dòng)脈中活性氧生成減少，這進(jìn)一步支持SGLT2抑制劑的血管抗炎抗氧化作用。

3.3.2 提高血管內(nèi)皮功能 卡格列凈、伊格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈、托格列凈以及魯格列凈等SGLT2抑制劑，均能改善糖尿病狀態(tài)下的內(nèi)皮功能紊亂，提高內(nèi)皮依賴(lài)性的血管舒張功能[35]。在早期的T2DM患者中，達(dá)格列凈(5 mg/d)能顯著提高血管內(nèi)皮功能，改善血管硬度，并且該作用發(fā)生在穩(wěn)定尿鈉的情況下，與血壓的變化無(wú)關(guān)，提示達(dá)格列凈對(duì)血管系統(tǒng)有快速、直接的有益作用。尿液中異前列腺素和8-羥基-脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷水平的降低表明，達(dá)格列凈提高內(nèi)皮功能的作用可能是通過(guò)降低氧化應(yīng)激介導(dǎo)的[36]。達(dá)格列凈還能提高T2DM患者外周微血管的內(nèi)皮功能，并且內(nèi)皮功能指數(shù)的百分比波動(dòng)與脂肪重量、血管收縮壓以及脂聯(lián)素的濃度有關(guān)[37]。

3.3.3 調(diào)控血管重構(gòu) 在糖尿病模型db/db小鼠中，恩格列凈(30 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合利格列汀(3 mg·kg-1·d-1)在控制血糖的同時(shí)能顯著抑制由損傷引起的血管內(nèi)膜增生，而單獨(dú)使用恩格列凈干預(yù)并不能達(dá)到良好的效果，兩藥聯(lián)用能通過(guò)抑制DNA合成從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[38]。此外，血管周?chē)窘M織的“健康程度”對(duì)血管重構(gòu)也起著非常重要的作用，健康的血管周?chē)窘M織不僅具有存儲(chǔ)三酰甘油和支撐血管的作用，還能通過(guò)釋放具有生物活性的細(xì)胞因子調(diào)控血管功能。在肥胖或糖尿病狀態(tài)下，血管周?chē)窘M織更傾向于釋放促炎細(xì)胞因子，如瘦素、內(nèi)脂素、MCP-1等，這些因子能調(diào)控血管彈性、募集和激活巨噬細(xì)胞，因而在血管損傷時(shí)刺激血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，使血管平滑肌細(xì)胞從正常的收縮狀態(tài)轉(zhuǎn)換成過(guò)度增殖狀態(tài)，導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生。在高膽固醇飲食的小鼠模型中，伊格列凈能增大脂肪細(xì)胞并降低其促炎、促纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，使更多健康的血管周?chē)窘M織積聚，進(jìn)而抑制損傷引起的血管重構(gòu)[34]。

3.4 關(guān)于其他可能機(jī)制的猜想

SGLT2抑制劑的心血管益處不僅體現(xiàn)在糖尿病患者身上，也可以在非糖尿病性心衰患者中發(fā)現(xiàn)。因此具有很高的研究?jī)r(jià)值，其潛在的機(jī)制可能遠(yuǎn)超過(guò)已有的研究成果。

3.4.1 脫靶作用 依據(jù)目前的研究結(jié)果，筆者提出一個(gè)質(zhì)疑，直接觀察到的SGLT2抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用是否是通過(guò)其靶外效應(yīng)介導(dǎo)的，比如通過(guò)SGLT1的代償性改變？人類(lèi)的心臟中能夠表達(dá)SGLT1，但不表達(dá)SGLT2，并且SGLT1在T2DM、心肌肥厚、心衰和心肌梗死等多種病理狀態(tài)的心肌細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)。有研究表明，在腎臟和小腸中，抑制SGLT2可導(dǎo)致SGLT1代償性上調(diào)[39]，然而在心臟組織中是否也有類(lèi)似的結(jié)果尚不清楚。另外，SGLT1對(duì)心臟功能的影響存在爭(zhēng)議，在不同的條件下，抑制SGLT1對(duì)心臟功能的危害或保護(hù)作用均有報(bào)道[40]。如果對(duì)動(dòng)物模型中SGLT2抑制劑處理后的心臟組織進(jìn)行基因組學(xué)分析，將會(huì)提供一些直接的證據(jù)來(lái)解釋其抗心衰機(jī)制。

3.4.2 體內(nèi)代謝過(guò)程的生物學(xué)轉(zhuǎn)化 從藥物代謝角度來(lái)看，藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程對(duì)藥物的功能和藥效起著至關(guān)重要的作用，對(duì)藥物體內(nèi)代謝過(guò)程的研究也是新藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要源泉。一般情況下，藥物的生物轉(zhuǎn)化是將活性化合物轉(zhuǎn)化成非活性化合物的過(guò)程。然而現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，許多藥物的代謝產(chǎn)物比原藥具有更好的藥效或更理想的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。比如氧雜蒽酮類(lèi)化合物芒果苷作為傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物，其口服生物利用率僅有2%，研究顯示，芒果苷經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化后的體內(nèi)代謝產(chǎn)物norathyriol及其類(lèi)似物是芒果苷在體內(nèi)的最終活性形式，這些代謝產(chǎn)物積聚在肝臟和肌肉等糖尿病靶臟器中。更重要的是這些代謝產(chǎn)物比芒果苷具有更好地抗糖尿病活性[41]。因此，為了更好地了解SGLT2抑制劑的心臟保護(hù)功能，有必要對(duì)其進(jìn)行更加詳細(xì)和系統(tǒng)的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究?，F(xiàn)有的關(guān)于SGLT2抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，SGLT2抑制劑口服后主要經(jīng)歷氧化作用和葡萄糖醛酸化作用。以托格列凈為例，口服后托格列凈能被完全吸收，然后主要經(jīng)歷氧化代謝。在血漿中其最主要的代謝產(chǎn)物為苯乙酸代謝產(chǎn)物M1，占52%，母體藥占42%，其他代謝產(chǎn)物共計(jì)占不到5%。而在這些代謝產(chǎn)物中，M5和M6同樣具有降糖活性，但主要代謝產(chǎn)物M1不具有降糖活性。雖然一些代謝產(chǎn)物不具有抗糖尿病的藥理活性，但其是否具有心臟保護(hù)功能還需進(jìn)一步研究。然而，目前關(guān)于SGLT2抑制劑的系統(tǒng)性藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究還比較匱乏。

綜上所述，SGLT2抑制劑通過(guò)多途徑、多機(jī)制綜合作用發(fā)揮其獨(dú)特的心血管保護(hù)功能，這使其具有非常廣闊的應(yīng)用前景(圖1)。但是在SGLT2抑制劑的臨床使用過(guò)程中，也出現(xiàn)了少量的不良事件，如頭暈、脫水、一過(guò)性低血壓等。一些實(shí)驗(yàn)性研究也顯示，SGLT2抑制劑可能會(huì)對(duì)骨代謝產(chǎn)生潛在的負(fù)面影響，有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的可能[42]。此外，目前雖尚無(wú)確切的研究表明SGLT2抑制劑具有誘發(fā)癌變的作用，但其仍存在致癌的可能。

圖1 SGLT2抑制劑在糖尿病心血管并發(fā)癥中發(fā)揮保護(hù)作用

因此，針對(duì)潛在的不良反應(yīng)，臨床上選擇此類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化合理用藥原則，對(duì)于特殊人群如骨質(zhì)疏松、使用利尿劑、低血壓、腎功能不全及有腫瘤危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并避免聯(lián)合使用格列酮類(lèi)等影響骨健康并具有致癌性的藥物。對(duì)SGLT2抑制劑心血管保護(hù)作用的機(jī)制研究，不僅為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)，并且有助于開(kāi)發(fā)出更為有效、更加安全的防治糖尿病心血管并發(fā)癥的藥物。