遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)對急性心肌梗死患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的影響

梁家榮 陳云憲 劉相應(yīng) 陳寶峰 陳錦鋒 侯進(jìn)輝 唐良秋

遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)是指使用遠(yuǎn)程缺血訓(xùn)練儀對雙上肢行反復(fù)間歇的短暫缺血及再灌注治療，以達(dá)到減少其他器官在急性缺血或再灌注時損傷的目的。這種內(nèi)源性的保護(hù)機(jī)制在1986年被Murry等［1］首次提出并驗(yàn)證。目前已有證據(jù)表明，遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)在心血管介入治療操作中可能發(fā)揮心肌保護(hù)作用，特別是在晚期時相缺血訓(xùn)練24～72 h后［2］。

對急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者發(fā)病12 h內(nèi)行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前應(yīng)用最廣、療效最好的方法之一。但對于錯過再灌注時間窗（發(fā)病超過12 h）的STEMI患者，為進(jìn)一步減少心肌梗死機(jī)械并發(fā)癥，目前多行擇期（發(fā)病后3～7 d）冠狀動脈造影及支架置入術(shù)。在這期間（發(fā)病后3～7 d冠狀動脈造影前），若能進(jìn)一步促進(jìn)閉塞罪犯冠狀動脈建立側(cè)支循環(huán)，對于挽救頓抑心肌、維持心臟功能具有重要作用。本研究基于上述原理及理念，擬探討遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)對急性心肌梗死錯過再灌注時間窗患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的影響。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)：選擇2018年3月至2019年9月粵北人民醫(yī)院因錯過再灌注時間窗而行擇期PCI術(shù)的STEMI患者130例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有類型糖尿病患者；（2）急性或慢性腎功能不全患者；（3）PCI術(shù)前溶栓患者；（4）非ST段抬高型心肌梗死患者；（5）行急診PCI患者；（6）既往置入支架或冠狀動脈旁路移植術(shù)患者。所有患者在院期間及出院后均能按醫(yī)囑接受相關(guān)藥物治療，同時能按要求回門診隨診。所有入組患者均簽署知情同意書。本研究已通過粵北人民醫(yī)院倫理審查。將入選研究對象分為遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)組（預(yù)適應(yīng)組）65例及空白對照組（對照組）65例。

1. 2 建模及分組

（1）采用Kharbanda建模的方法［3］，對預(yù)適應(yīng)組于PCI術(shù)前3 d開始行雙上肢缺血預(yù)適應(yīng)，用血壓計(jì)袖帶壓迫肱動脈，預(yù)先設(shè)定雙側(cè)袖帶預(yù)適應(yīng)壓力為在基礎(chǔ)血壓上增加50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），壓力壓迫持續(xù)5 min后放氣休息間隔5 min，重復(fù)5次共耗時50 min為一組，早晚各執(zhí)行一組。（2）空白對照組不執(zhí)行遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)，直接行擇期PCI。

1. 3 觀察指標(biāo)

（1）所有患者入院后24 h內(nèi)完善高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide ，NTproBNP）、腎功能及其他生化檢查，記錄患者入院時一般資料情況，術(shù)后24 h復(fù)查上述指標(biāo)。（2）記錄患者術(shù)中冠狀動脈病變情況、胸痛情況、心律失常情況及是否慢血流等情況。（3）記錄術(shù)中冠狀動脈罪犯血管是否有側(cè)支循環(huán)及側(cè)支循環(huán)分級。（4）記錄所有入組患者1年內(nèi)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE），包括心原性死亡、再發(fā)急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、反復(fù)心力衰竭住院及復(fù)合終點(diǎn)事件。

側(cè)支循環(huán)評價采用Rentrop分級標(biāo)準(zhǔn)［4］：0級，無側(cè)支血流；1級，梗死相關(guān)動脈遠(yuǎn)端小分支充盈；2級，梗死相關(guān)動脈遠(yuǎn)端主要分支充盈；3級，梗死相關(guān)動脈遠(yuǎn)端完全充盈。側(cè)支循環(huán)評價均由本中心兩位有介入資質(zhì)的主任醫(yī)師評定。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者基線資料比較

兩組患者一般基線資料如性別比例、平均年齡、吸煙史、高血壓病史、總膽固醇、術(shù)前hs-CRP、術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、術(shù)前肌酐值等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

2. 2 兩組患者術(shù)中側(cè)支循環(huán)情況比較

按側(cè)支循環(huán)Rentrop分級標(biāo)準(zhǔn)，評價兩組患者術(shù)中側(cè)支循環(huán)分級情況。預(yù)適應(yīng)組與對照組的平均側(cè)支等級比較［（1.60±0.24）級比（0.83±0.18）級，P=0.024］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)適應(yīng)組側(cè)支循環(huán)分級為0級的患者占比遠(yuǎn)低于對照組（29.2%比53.8%），而側(cè)支循環(huán)分級為3級的患者占比遠(yuǎn)高于對照組（35.4%比10.8%）。兩組側(cè)支循環(huán)分級的分布情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003，表2）。

2. 3 側(cè)支循環(huán)良好組與側(cè)支循環(huán)不良組預(yù)后分析

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組術(shù)中側(cè)支循環(huán)分級比較 ［例（%）］

定義側(cè)支循環(huán)2級、3級為側(cè)支循環(huán)良好組，側(cè)支循環(huán)0級、1級為側(cè)支循環(huán)不良組。側(cè)支循環(huán)良好組（包含預(yù)適應(yīng)組及對照組）共52例，側(cè)支循環(huán)不良組（包含預(yù)適應(yīng)組及對照組）共78例。隨訪1年，共發(fā)生10例次終點(diǎn)事件，其中側(cè)支循環(huán)良好組1例次（其他冠狀動脈病變再置入支架1例），側(cè)支循環(huán)不良組9例次（紐約心臟病協(xié)會心功能Ⅲ～Ⅳ級4例，再發(fā)心絞痛4例，再發(fā)心肌梗死1例）。K-M生存曲線提示，側(cè)支循環(huán)良好組較側(cè)支循環(huán)不良組終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯下降，經(jīng)過Log Rank檢驗(yàn)P=0.044，經(jīng)Breslow檢驗(yàn)P=0.042，經(jīng)Tarone-Ware檢驗(yàn)P=0.043，提示兩組1年內(nèi)MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，側(cè)支循環(huán)良好組預(yù)后更佳（圖1）。

圖1 兩組K-M生存曲線

3 討論

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的過程及影響因素是復(fù)雜的，目前認(rèn)為側(cè)支形成主要包括血管新生及血管重構(gòu)。血管新生主要指冠狀動脈急性閉塞后，在閉塞區(qū)域周邊壓力差、缺血、生長因子等刺激作用下，新生血管迅速形成。血管重構(gòu)指原有的側(cè)支循環(huán)在冠狀動脈正常狀態(tài)下不發(fā)揮作用，當(dāng)冠狀動脈發(fā)生嚴(yán)重病變甚至急性閉塞時才開放［5］。

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)在嚴(yán)重慢性冠狀動脈病變中較多見，在STEMI患者中早期發(fā)生率較低。而早期側(cè)支循環(huán)的建立對心功能的保留和恢復(fù)具有極其重要的意義，可改善心肌梗死患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后［6］。早年我國阜外醫(yī)院吳永健等［7］回顧性研究因就診延遲心肌梗死后3個月冠狀動脈造影顯示冠狀動脈仍然閉塞的患者，統(tǒng)計(jì)其側(cè)支循環(huán)的發(fā)生規(guī)律，發(fā)現(xiàn)心肌梗死后仍未開通病變冠狀動脈血管患者，2周內(nèi)約有40%患者可見側(cè)支循環(huán)，大部分于3～4周形成側(cè)支循環(huán)，而糖尿病不利于側(cè)支循環(huán)的建立。

側(cè)支循環(huán)的早期建立對STEMI患者心功能的保護(hù)作用是具有重要意義的，由非梗死區(qū)域?yàn)樽锓秆荛]塞遠(yuǎn)段供血，盡可能地減少心肌壞死、降低室壁瘤的發(fā)生率、提高LVEF值［8］。在急性非ST段抬高型心肌梗死患者中，同樣是側(cè)支循環(huán)好比側(cè)支循環(huán)差的患者心肌梗死面積要小，且缺血區(qū)域的心肌細(xì)胞存活時間延長［9］。本研究以側(cè)支循環(huán)2～3級為側(cè)支循環(huán)良好組，0～1級為側(cè)支循環(huán)不良組，通過K-M生存曲線比較側(cè)支循環(huán)良好組及側(cè)支循環(huán)不良組預(yù)后，結(jié)果提示側(cè)支循環(huán)良好組MACE更少，預(yù)后更好。

目前國內(nèi)外就冠心病眾多危險因素（包括高血壓病、吸煙、高血脂等）是否有利于或不利于冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成尚無統(tǒng)一共識。其中無明顯分歧的是糖尿病不利于側(cè)支循環(huán)的形成，而前驅(qū)心絞痛、冠狀動脈病變嚴(yán)重程度（包括病變數(shù)目、狹窄程度）有利于側(cè)支循環(huán)的形成［10］。但促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成的以上因素均為客觀因素，不能主觀應(yīng)用于臨床。而前驅(qū)心絞痛目前被認(rèn)為是一種缺血預(yù)適應(yīng)或者能通過缺血預(yù)適應(yīng)達(dá)到同樣效果。故本研究探討通過遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成的可行性及臨床價值。

2002年Kharbanda等［11］首次報道了遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)可以減輕再灌注損傷，起到保護(hù)心肌的作用。遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)是目前發(fā)現(xiàn)的一種對重要臟器無創(chuàng)、有效、經(jīng)濟(jì)的保護(hù)手段，目前認(rèn)為其介導(dǎo)的體液機(jī)制（一氧化氮、阿片肽類、腺苷等介導(dǎo)）、神經(jīng)機(jī)制起主要作用。側(cè)支循環(huán)的建立是一個慢性過程，當(dāng)心肌反復(fù)缺血、缺氧，且時間足夠長、強(qiáng)度足夠大時可使側(cè)支血管形成數(shù)量逐漸增多。本研究通過入組因錯過再灌注時間窗而擇期PCI的STEMI患者，PCI術(shù)前予遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)，從而進(jìn)一步探討缺血預(yù)適應(yīng)對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的影響。根據(jù)本研究統(tǒng)計(jì)，1周內(nèi)對照組側(cè)支循環(huán)良好比例約占26.2%，而預(yù)適應(yīng)組側(cè)支循環(huán)良好比例約占53.9%。兩組患者側(cè)支循環(huán)等級0級與3級所占比例均有明顯差異。均提示早期擇期PCI術(shù)前的遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)有利于側(cè)支循環(huán)的建立。

本研究是小規(guī)模的臨床研究，提示對錯過再灌注時間窗的STEMI患者，擇期PCI前行遠(yuǎn)程肢體缺血預(yù)適應(yīng)能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立。但仍需要更大樣本量及多中心研究來進(jìn)一步證實(shí)。且其中機(jī)制仍未明確，需要更進(jìn)一步的分子機(jī)制研究來作理論支持。由于遠(yuǎn)程肢體缺血訓(xùn)練儀使用操作簡單、方便、價格經(jīng)濟(jì)、容易推廣，若能進(jìn)一步證實(shí)其臨床意義及進(jìn)一步推廣，將會有更多患者獲益。