表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎的骨髓瘤腎損傷臨床病理特征分析

劉萌萌， 王喜鳳， 劉興華， 劉 鵬， 王軼娟， 劉 靈， 魏 麗

漿細胞骨髓瘤(plasma cell myeloma，PCM)又名多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM),是一種發(fā)生于骨髓的漿細胞克隆性增殖性腫瘤，骨髓病變?yōu)槎嘣钚?、播散性分布，血?或)尿中常能檢測出腫瘤性漿細胞分泌的單克隆球蛋白(M蛋白)[1]，其往往導(dǎo)致多器官損害，其中腎功能損害是PCM的常見并發(fā)癥，也是主要死亡原因之一[2]。PCM是造血系統(tǒng)腫瘤中位列第二位的常見惡性腫瘤[3]，發(fā)病年齡多在65～74歲，男性多于女性，患者常因溶骨性病變或骨質(zhì)疏松導(dǎo)致軀干骨或四肢骨骼疼痛，首發(fā)癥狀多為骨痛、貧血或腎功能異常，首診科室大多不是血液病科室，臨床癥狀無特異性[4]，極容易被誤診為骨質(zhì)疏松、壓縮性骨折及急性腎功能不全，而導(dǎo)致延誤治療。本文通過對1例初診以急性腎功能不全入院患者的臨床資料、腎穿刺標(biāo)本特征分析，并結(jié)合相關(guān)文獻，探討此病病變的病理特點、診斷與鑒別診斷，以提高對此病病變的認識和鑒別要點的把握，避免漏診、誤診。

1 資料與方法

1.1病例資料 患者，男，34歲，因“惡心、納差、乏力3月余，加重半天”為主訴入院，入院肌酐575 μmol/L，尿素氮20.5 mmol/L，血鉀5.37 mmol/L，尿酸616 μmol/L，尿蛋白陽性?；颊哂?年焦慮病史,以急性腎功能不全收入院。血常規(guī)：血紅蛋白82 g/L，紅細胞計數(shù)2.65×1012/L，白細胞計數(shù)4.5×109/L，血小板計數(shù)307×109/L，血鈣及血脂正常。

1.2分析方法 腎穿刺組織三條，一條做冰凍切片，進行免疫熒光染色IgA、IgG、IgM、C3、C1q和纖維蛋白，試劑均購自中山金橋試劑公司；另一條用10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片后作蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色，高碘酸-無色品紅(periodic acid-Schiff,PAS)染色、Masson及六胺銀特殊染色，免疫組織化學(xué)染色CD3、CD20、CD38、CD138、kappa及Lambda，分別于光學(xué)顯微鏡下觀察結(jié)果；第三條組織為電鏡標(biāo)本,送廣州金域檢驗中心檢查。骨髓穿刺組織用10%中性福爾馬林固定，脫鈣，石蠟包埋，切片后作HE染色，Gomori、PAS染色，分別于光學(xué)顯微鏡下觀察結(jié)果；免疫組織化學(xué)染色采用EnVision二步法，包括CD38、CD138、kappa、Lambda、CD56、CD3、CD20、CD117、CD34、MPO、CD61、CD235a蛋白均購自福建邁新試劑公司。

2 結(jié)果

2.1腎免疫熒光結(jié)果 可見6個腎小球，免疫熒光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q及纖維蛋白均陰性。

2.2腎光鏡結(jié)果 見24個腎小球，腎小球毛細血管袢開放好，未見明顯病變，六胺銀及Masson染色陰性。腎小管上皮細胞腫脹，刷狀緣脫落、顆粒變性及空泡變性，灶狀腎小管上皮細胞扁平，腎小管腔內(nèi)可見蛋白管型及細胞碎屑，見PAS弱陽性的蛋白管型，個別管型周圍見炎細胞包繞，可見少量白細胞管型，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚。免疫組化CD3、CD20、CD38、CD138顯示間質(zhì)多灶性T、B淋巴細胞及散在少量漿細胞浸潤。間質(zhì)灶狀纖維組織增生。腎組織剛果紅染色陰性。免疫組化顯示腎小管及部分管型κ輕鏈陽性、λ輕鏈陰性。見圖1?～?。

2.3腎電鏡結(jié)果 腎小球毛細血管內(nèi)細胞無明顯增生，毛細血管袢開放，壁層細胞無明顯增生，基底膜無明顯增厚，厚度270～380 nm，基底膜腎節(jié)段性皺縮，基底膜內(nèi)側(cè)可見泥沙樣電子致密物沉積，足突部分融合，上皮下未見電子致密物沉積，系膜細胞和基質(zhì)增生，系膜區(qū)、內(nèi)皮下未見確切電子致密物沉積，腎小管基底膜增厚，基底膜內(nèi)側(cè)及外側(cè)可見泥沙樣電子致密物沉積，腎間質(zhì)少量炎癥細胞浸潤?？紤]輕鏈沉積病。見圖1??。

2.4骨髓光鏡結(jié)果 骨髓穿刺活檢示骨髓增生明顯活躍，有核細胞密度約80%，大量漿細胞樣細胞彌漫成片分布，胞體大，胞漿豐富，核圓形或不規(guī)則，核偏位，占有核細胞比例約70%，粒系及紅系細胞散在分布，增生受抑制，巨核細胞可見，以分葉核細胞為主，網(wǎng)狀纖維染色MF-1級。免疫組化顯示CD138、CD38陽性細胞彌漫分布，κ、λ輕鏈顯示κ輕鏈有限制性表達。骨髓涂片中可見約21.2%原幼漿細胞，少數(shù)紅細胞呈緡線樣排列。病理診斷為PCM。見圖2。

?腎小管上皮細胞腫脹、空泡變性及顆粒變性，管腔內(nèi)可見蛋白管型，部分管型可見裂隙(PAS×100)；?腎小管多灶萎縮(PAS×100)；?間質(zhì)單一核細胞浸潤(PAS×200)；?局灶纖維組織增生(HE×40)；?腎小管上皮細胞及管型免疫組化κ輕鏈陽性(×100)；?腎小管上皮細胞及管型免疫組化λ輕鏈陰性(×100)；?腎小球基底膜內(nèi)側(cè)可見泥沙樣電子致密物沉積(電鏡)；?腎小管基底膜內(nèi)外側(cè)可見泥沙樣電子致密物沉積(電鏡)

?骨髓組織內(nèi)漿樣腫瘤細胞彌漫成片分布(HE×100)；?免疫組化CD138顯示腫瘤細胞彌漫陽性(HE×100)；??免疫組化κ及λ輕鏈顯示κ輕鏈限制性表達(HE×100)

2.5其他檢查結(jié)果 血清及尿免疫固定電泳k泳道發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶。尿本周蛋白陽性，類型為k游離輕鏈型。骨髓細胞流式可見約8.4%的單克隆漿細胞，表達CD38、CD138、CD20、CD34及ckappa，提示為單克隆漿細胞。X線示骨盆、雙側(cè)股骨上中段多發(fā)斑點狀低密度影。染色體為46，XY。熒光原位雜交檢測顯示腫瘤細胞示RB1(13q14)缺失，IgH重排陰性，P53(17p13.1)無缺失，CKS1B(1q21)無擴增。最后診斷為PCM伴腎損害(腎小管間質(zhì)性腎炎)。

3 討論

3.1PCM好發(fā)于中老年男性，腫瘤在骨髓中克隆性生長，呈多灶分布，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、貧血，多數(shù)患者以骨痛起病，瘤細胞產(chǎn)生大量M蛋白會引發(fā)多器官功能損害，腎功能損害為常見癥狀。本例患者為青年男性，以腎功能不全起病，發(fā)病隱匿，無骨痛癥狀。腎臟穿刺活檢標(biāo)本主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性損傷，電鏡顯示腎小球泥沙樣物沉積，提示輕鏈沉積可能，血清、尿游離輕鏈檢查出現(xiàn)異常κ輕鏈，尿M蛋白(+)，骨髓穿刺明確診斷為PCM。

3.2PCM導(dǎo)致的腎臟損傷表現(xiàn)為多種病理類型[5-6]，主要包括管型腎病、單克隆免疫球蛋白沉積病(包括輕鏈沉積病、重鏈沉積病和輕重鏈沉積病)、腎淀粉樣變性及急性間質(zhì)性腎炎等。本例光鏡下未觀察到淀粉樣物質(zhì)，剛果紅染色陰性，故不考慮腎淀粉樣變性。腎組織κ輕鏈染色陽性，電鏡下在腎小球及腎小管基底膜內(nèi)外均可見泥沙樣物沉積，特點符合單克隆球蛋白沉積病中的輕鏈沉積病。但單克隆免疫球蛋白沉積病累及腎臟時往往以腎小球損傷為主，但也有文獻報道輕鏈沉積病會出現(xiàn)以腎小管間質(zhì)損傷為主而無明顯腎小球受累的情況[7]，本例腎損傷的主要表現(xiàn)就是腎小管損傷的間質(zhì)性腎炎。而導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎又有兩種情況：一是管型腎病伴有急性間質(zhì)性腎炎[8]；另一種是單純的急性間質(zhì)性腎炎[9-10]。管型腎病是指腎小管管腔內(nèi)的輕鏈蛋白可與小管上皮分泌的Tamm-Horsfal蛋白結(jié)合，形成濃稠、光鏡下呈骨折線樣的蛋白管型。本例患者臨床表現(xiàn)為急性腎功能不全，出現(xiàn)以輕鏈蛋白為主的大量蛋白尿，無低蛋白血癥和高脂血癥；光鏡下腎遠端小管和集合管中有PAS弱陽性的管型，管型中間有裂隙，少數(shù)管型周圍可見炎細胞和多核巨細胞的包繞[11]，同時間質(zhì)中有淋巴細胞和少量漿細胞浸潤，腎小管多灶性萎縮，符合管型腎病伴間質(zhì)性腎炎。PCM相關(guān)單純的急性間質(zhì)性腎炎組織學(xué)無特征性病變，浸潤細胞以漿細胞和單核巨噬細胞為主。

3.3PCM導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損害的病理生理過程現(xiàn)在一般認為是大量異常單克隆免疫球蛋白及其輕鏈堵塞管腔，并與腎小球毛細血管基底膜結(jié)合、原位沉積，改變了內(nèi)源性組織抗原，促進機體釋放細胞因子，導(dǎo)致間質(zhì)單核細胞的吸引和活化[12-14]；大量游離輕鏈在近端腎小管上皮細胞重吸收，在溶酶體內(nèi)降解后，部分溶酶體破裂釋放其內(nèi)容物及各種酶，導(dǎo)致小管上皮細胞的損傷，出現(xiàn)細胞脫落、崩解及壞死，引起急性腎損傷；輕鏈蛋白也可滲入并沉積于腎小管基底膜外側(cè)及腎間質(zhì)，改變原有的組織抗原，通過腎小管周圍毛細血管釋放細胞因子，導(dǎo)致間質(zhì)單核炎癥細胞趨化和激活，形成慢性間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)[13]。

3.4PCM腫瘤細胞具有明顯的異質(zhì)性，細胞遺傳學(xué)研究顯示多數(shù)表現(xiàn)為多種遺傳學(xué)異常并存，包括染色體易位、片段缺失及擴增等[15]。研究[16]顯示在遺傳學(xué)異常中，腎損傷組RB1缺失發(fā)生率高于非腎損傷組，表明存在RB1缺失的PCM患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險可能更高。Chavan等[17]的研究發(fā)現(xiàn)RB1缺失與PCM不良預(yù)后有關(guān)，而本例患者基因檢測發(fā)現(xiàn)RB1基因出現(xiàn)了缺失。

綜上所述，PCM會引起多種器官損害，腎損害表現(xiàn)多樣，當(dāng)以腎損害初診時，需要結(jié)合臨床、光鏡、免疫熒光和電鏡綜合評估，避免誤診漏診，以期積極治療原發(fā)病，早期干預(yù)腎損害，規(guī)范治療，從而改善患者的預(yù)后。