瀉熱逐瘀湯對(duì)膿毒癥相關(guān)性急性呼吸窘迫患者血管內(nèi)皮功能及血清炎性因子水平的影響

焦福智 潘 穎 蔡永登 張勝男

（山東省青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266011）

急性呼吸窘迫（ARDS）是指由各種肺內(nèi)或肺外因素引起的以頑固性低氧血癥和呼吸困難為主要臨床特征的全身炎癥反應(yīng)綜合征。ARDS預(yù)后大多不良，其臨床病死率高達(dá)50%～60%，死亡原因主要與膿毒癥和多臟器功能障礙有關(guān)。研究顯示［1-2］，膿毒癥是引發(fā)ARDS的首要病因，膿毒癥相關(guān)性ARDS臨床死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非膿毒癥引起的ARDS。目前臨床多認(rèn)為本病與膿毒癥發(fā)生時(shí)內(nèi)毒素釋放的大量炎性因子及失控的炎癥反應(yīng)有關(guān)［3］，另外，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞受損引起血管外水腫也是導(dǎo)致ARDS發(fā)生的重要誘因［4］。目前，臨床治療膿毒癥相關(guān)性ARDS的主要原則為對(duì)癥支持治療，但炎癥反應(yīng)一旦出現(xiàn)瀑布樣爆發(fā)，單純依靠西醫(yī)治療難以有效阻止多臟器功能障礙發(fā)生。中醫(yī)學(xué)歷經(jīng)數(shù)千年的發(fā)展，在各類病癥的治療中積累了非常豐富的經(jīng)驗(yàn)，將中西醫(yī)結(jié)合起來(lái)用于治療膿毒癥相關(guān)性ARDS可成為臨床防治本病的優(yōu)勢(shì)途徑。本研究旨在觀察瀉熱逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)膿毒癥相關(guān)性ARDS患者血管內(nèi)皮功能及血清因子水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合“第3次膿毒癥和膿毒癥休克國(guó)家共識(shí)”對(duì)膿毒血癥的規(guī)定［5］及2012年“柏林定義”中對(duì)ARDS的規(guī)定［6］；中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)“暴喘”的規(guī)定［7］，辨證為陽(yáng)明腑實(shí)證；年齡18～75歲；存在膿毒癥引起ARDS的肺內(nèi)或肺外原發(fā)??；病程<48 h；病情為輕中度；患者意識(shí)清醒，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并造血系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)、惡性腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)等能夠引起器官功能障礙的其他軀體疾病者；ARDS重度病情者；伴有支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性肺血栓栓塞、急性左心衰竭、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化等心肺系統(tǒng)疾病者；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本研究用藥成分過(guò)敏者；妊娠期及哺乳期女性；伴有精神障礙疾病者。

1.2 臨床資料 選擇2018年1月至2019年4月在本院住院治療的膿毒癥相關(guān)性ARDS患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組45例。兩組患者基線資料相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組基線資料比較

1.3 治療方法 對(duì)照組患者在膿毒癥治療基礎(chǔ)給予ARDS常規(guī)治療。1）氧療：吸氧濃度為40%～50%，氧流量控制在4～6 L/min。2）機(jī)械通氣治療：氣管插管連接呼吸機(jī)（PB840），通氣模式設(shè)置為同步間歇指令通氣（SIMV）+壓力支持（PSV）+呼氣末正壓（PEEP），潮氣量設(shè)為6～8 mL/kg，SIMV 8～16次/min，PSV為 10～25 cmH2O（1 mmHg≈0.133 kPa），PEEP為5～15 cmH2O，氧濃度為40%。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)氣道峰壓，不得超出40～45 cmH2O。3）機(jī)械通氣治療過(guò)程中配合抗菌藥物、促胃腸動(dòng)力藥物、腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)藥物以及鎮(zhèn)靜類藥物治療。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予瀉熱逐瘀湯：蒲公英、黨參、牡丹皮各20 g，大黃、芒硝、黃芪、枳實(shí)、陳皮、厚樸、當(dāng)歸、桃仁各15 g。加水煎煮，收汁100 mL，每日2次，以7 d為1療程，共治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）病情嚴(yán)重程度評(píng)估：使用急性生理與慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）和序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）評(píng)價(jià)患者治療前后病情程度。2）氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）：使用動(dòng)脈采血針采集患者治療前后橈動(dòng)脈血液，使用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)患者動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）和吸入氧濃度（FiO2），計(jì)算PaO2/FiO2。3）血管內(nèi)皮功能：抽取患者治療前后外周靜脈血2 mL，抗凝處理后，以3 000 r/min離心5 min，分離血清后保存于-80℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血管生成素-2（Ang-2）和可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體（sRAGE）水平。4）血清炎性因子水平檢測(cè)：抽取患者治療前后外周靜脈血5 mL，抗凝處理后，以3 000 r/min離心5 min，分離血清后保存于-80℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，采用雙抗夾心免疫發(fā)光法檢測(cè)降鈣素原（PCT）水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》制定［8］。臨床控制：患者治療后呼吸平穩(wěn)，呼吸頻率 15～20次/min，PaO2>12kPa，PaO2/FiO2>400，胸片顯示無(wú)異?；騼H出現(xiàn)肺部紋理增粗。有效：治療后呼吸21～28 次/min，PaO2為 8～12 kPa，300

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表2。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后病情嚴(yán)重程度和氧合指數(shù)比較 見(jiàn)表3。兩組治療后APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分均明顯降低（P<0.05），與對(duì)照組比較，觀察組降低程度更明顯（P<0.01）；兩組治療后PaO2/FiO2均明顯升高（P<0.01），與對(duì)照組比較，觀察組升高程度更明顯（P<0.01）。

表3 兩組治療前后病情嚴(yán)重程度和氧合指數(shù)比較（±s）

表3 兩組治療前后病情嚴(yán)重程度和氧合指數(shù)比較（±s）

與本組治療前比較，?P<0.05，??P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05，△△P<0.01。下同

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后治療前治療后APACHEⅡ（分）20.11±3.36 6.32±1.11*△△21.30±3.47 11.20±1.87*SOFA（分）7.91±1.22 2.52±0.75*△△7.95±1.20 4.61±0.97*PaO2/FiO2 158.30±27.55 299.31±31.26**△△159.55±27.91 260.45.33±29.77**

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 見(jiàn)表4。兩組治療后Ang-2和sRAGE水平均明顯下降（P<0.05或P<0.01），與對(duì)照組比較，觀察組下降程度更加明顯（P<0.01）。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較（ng/L，±s）

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后治療前治療后Ang-2 59.62±6.51 40.22±5.80*△△59.70±6.55 52.30±5.76*sRAGE 3 998.62±521.06 1 675.20±320.71**△△3 998.79±522.68 2 597.33±321.11**

2.4 兩組治療前后血清炎性因子水平比較 見(jiàn)表5。兩組治療后hs-CRP、PCT及IL-8水平均明顯降低（P<0.01），與對(duì)照組比較，觀察組降低程度更明顯（P<0.01）。

表5 兩組治療前后血清炎性因子比較（±s）

表5 兩組治療前后血清炎性因子比較（±s）

組別觀察組（n=45）對(duì)照組（n=45）時(shí)間治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/L）58.62±7.31 23.21±4.26**△△59.06±7.24 34.11±4.47**PCT（ng/mL）29.32±3.22 8.30±1.56**△△29.35±3.19 16.46±3.16**IL-8（ng/mL）35.26±4.15 7.85±2.16**△△36.18±4.23 19.33±2.55**

3 討 論

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明［9］，機(jī)體在受到炎癥早期打擊時(shí)會(huì)迅速引起門(mén)靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)中內(nèi)毒素水平異常升高，其中以門(mén)靜脈系統(tǒng)升高程度最為明顯，這表明腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生時(shí)間最早。另外，膿毒癥和ARDS是嚴(yán)重創(chuàng)傷后所致的全身炎癥反應(yīng)過(guò)程中的不同發(fā)展階段，肺臟是該病理發(fā)展過(guò)程中最易受累的靶器官。因此，肺和胃腸道系統(tǒng)在膿毒癥相關(guān)ARDS的發(fā)病過(guò)程中相輔相成，這與中醫(yī)“肺與大腸相表里”的理論基本一致，這為臨床治療膿毒癥相關(guān)性ARDS提供了新的思路。ARDS歸屬中醫(yī)學(xué)“卒喘”“暴喘”“氣急喘”等范疇?！胺闻c大腸相表里”理論認(rèn)為，肺為臟，腸為腑，二者經(jīng)脈互聯(lián)，互為表里。肺氣肅降，則腸腑傳導(dǎo)功能正常，肺氣上逆則會(huì)引起腸腑氣秘實(shí)熱，導(dǎo)致肺氣不通，喘咳滿悶。因此，腸腑通降功能也會(huì)影響肺氣的宣發(fā)肅降。

本研究根據(jù)膿毒癥相關(guān)性ARDS的病理生理變化，結(jié)合中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論，采用瀉熱逐瘀湯對(duì)陽(yáng)明腑實(shí)證患者進(jìn)行治療。方中大黃為君藥，其性寒味苦，具有逐瘀通經(jīng)、瀉熱通腑之功。芒硝為臣藥，具有瀉熱潤(rùn)燥、軟堅(jiān)通便之功，與大黃配伍，彰顯峻下熱結(jié)、蕩滌胃腸之功。黃芪、枳實(shí)、黨參、陳皮、厚樸、當(dāng)歸、桃仁、牡丹皮、蒲公英共為佐使，其中黃芪益氣補(bǔ)脾、利尿消腫；枳實(shí)消積破氣、理氣寬中；黨參益肺健脾；陳皮燥濕通便、理氣和中；厚樸燥濕除滿、消積破氣；當(dāng)歸活血補(bǔ)血、潤(rùn)腸通便；桃仁破血逐瘀、平喘止咳；牡丹皮活血散瘀、清熱涼血；蒲公英散結(jié)消腫、解毒清熱。全方共奏瀉熱通腑、活血逐瘀之功，有助于肺氣宣發(fā)肅降及腸腑通降功能恢復(fù)正常?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠?qū)咕奘杉?xì)胞過(guò)度激活，減少內(nèi)毒素水平，并能促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，刺激排便，將細(xì)菌和毒素排出體外，對(duì)內(nèi)毒素血癥具有較好的治療作用［10］；芒硝具有鎮(zhèn)痛、抗炎、促進(jìn)局部血液循環(huán)、提高腸道蠕動(dòng)能力的作用；黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制氣道炎癥反應(yīng)、清除氧自由基、促進(jìn)物質(zhì)代謝、抑制血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑菌、利尿以及減輕內(nèi)毒素性肺損傷的作用［11］；枳實(shí)具有促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)、改善胃腸道功能障礙、改善氧化應(yīng)激引起的肺功能障礙、抗炎、抑菌、抗凝的作用［12］；黨參具有促進(jìn)胃腸道收縮、保護(hù)胃腸黏膜、抗炎、抗氧化反應(yīng)以及提高機(jī)體免疫力的作用［13］；厚樸能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Cajal細(xì)胞和對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑來(lái)緩解膿毒癥引起的胃腸道功能障礙，另外，厚樸中的多種有效成分能夠抑制TNF-α、IL-6等炎性因子釋放，對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)具有明顯的抑制作用［14］；桃仁具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗血小板聚集、抗血栓及改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的作用［15］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為［16］，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損是導(dǎo)致ARDS發(fā)生的結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ)。Ang-2是在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下由Ang-1轉(zhuǎn)換而成，其與特異性受體結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致血管通透性升高，易致血管滲漏。肺是Ang-2的重要靶器官，肺部毛細(xì)血管床面積較大，一旦發(fā)生滲漏，會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷肺功能，且Ang-2表達(dá)水平越高，血管內(nèi)皮功能障礙越嚴(yán)重，ARDS死亡風(fēng)險(xiǎn)也越高［17］。sRAGE主要在Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)，Ⅰ型肺泡細(xì)胞占肺泡表面的80%，其對(duì)損傷的敏感性較高，遭受損傷后易引起大量肺泡上皮細(xì)胞死亡。研究表明，創(chuàng)傷早期檢測(cè)sRAGE水平可作為診斷ARDS病情的重要工具［18］。本研究結(jié)果顯示，瀉熱逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療能夠更好地改善肺泡血管內(nèi)皮屏障的通透性，促進(jìn)肺泡血管內(nèi)皮功能恢復(fù)。

ARDS在本質(zhì)上是一種炎性反應(yīng)病變，眾多炎性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)在肺部毛細(xì)血管損傷的過(guò)程中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。hs-CRP是一種反映全身炎癥病變的非特異性標(biāo)志物，在膿毒癥病程發(fā)展過(guò)程中，其水平隨膿毒癥病情發(fā)展呈顯著升高的趨勢(shì)［19］；PCT是降鈣素的前體分子，局部感染一般不會(huì)引起PCT升高，但當(dāng)發(fā)生全身感染或炎癥反應(yīng)時(shí)，PCT水平會(huì)顯著升高，檢測(cè)其水平可反映膿毒癥病情程度及肺損傷程度［20-21］；IL-8是一種重要的炎性介質(zhì)，在ARDS發(fā)生時(shí)由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生、釋放，對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用，還能誘發(fā)細(xì)胞脫顆粒、溶酶體酶釋放及呼吸爆發(fā)，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間相互作用，誘導(dǎo)肺泡毛細(xì)血管膜受損，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，瀉熱逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療能夠更好地改善膿毒癥相關(guān)性ARDS患者的體內(nèi)炎癥反應(yīng)狀態(tài)。

綜上所述，瀉熱逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)治療膿毒癥相關(guān)性ARDS療效確切，能夠抑制患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺泡血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，改善肺功能，緩解病情發(fā)展。