57例I期卵巢透明細(xì)胞癌臨床分析

孫晴晴，韓麗萍，劉麗雅，閆現(xiàn)月，周海燕，袁一丹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科三病區(qū)，河南 鄭州 450052)

卵巢癌表現(xiàn)出組織學(xué)異質(zhì)性，并具有各種組織學(xué)特征，漿液性癌、透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌以及黏液性癌是上皮性卵巢癌最常見的組織學(xué)亞型，組織學(xué)亞型已被認(rèn)為是影響卵巢癌預(yù)后的重要因素之一[1]。卵巢透明細(xì)胞癌是卵巢上皮性癌的一種特殊類型，定義為以透明細(xì)胞以實心/管狀或球形形式生長，以及在小管和囊腫內(nèi)壁的釘子細(xì)胞為特征的病變[2]。卵巢透明細(xì)胞癌在不同種族人口之間的發(fā)病率有著顯著差異，美國相關(guān)報告顯示，白種人的發(fā)病率約為4.8%，黑種人的發(fā)病率約為3.1%，亞洲人為11.1%[3]。在亞洲，日本的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，已超過25%，但韓國的發(fā)病率與西方國家相近。造成不同國家及地區(qū)的發(fā)病率差異的原因尚不清楚[4]。卵巢透明細(xì)胞癌發(fā)病年齡早，早期病例所占比例較高，經(jīng)常以較大的盆腔包塊出現(xiàn)[5-6]，很少在雙側(cè)發(fā)生。越來越多的研究[5-7]表明，卵巢透明細(xì)胞癌與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系密切，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者患卵巢透明細(xì)胞癌風(fēng)險顯著升高(相對風(fēng)險=12.4)。雖然根據(jù)臨床病理和分子遺傳學(xué)特征將卵巢透明細(xì)胞癌歸為上皮性卵巢癌的Ⅰ型癌，但其常規(guī)化療效果明顯低于其他組織類型的上皮性卵巢癌，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。但Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者經(jīng)過全面分期手術(shù)，并接受一定療程的化療后，預(yù)后相對較好，鉑類耐藥發(fā)生率低，生存時間較長。本研究通過對2010年1月至2018年8月期間于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院首診并行手術(shù)治療的57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者的病例資料進行回顧性分析，以期找到影響患者預(yù)后的因素，為提高早期患者生存時間提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選與排除標(biāo)準(zhǔn)： 納入2010年1月至2018年8月期間于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院首次就診并接受手術(shù)治療，術(shù)后病理確診為卵巢透明細(xì)胞癌且FIGO分期為Ⅰ期的患者；排除術(shù)后病理合并其他卵巢上皮腫瘤成分、臨床病例信息不全以及術(shù)后失訪的患者。所有納入患者的病理結(jié)果均由我院有經(jīng)驗的病理科副主任醫(yī)師以上醫(yī)生反復(fù)核對。共篩選出卵巢透明細(xì)胞癌患者94例，其中I期患者57例(60.6%)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集 收集上述57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、孕產(chǎn)次、主訴、腫瘤大小、側(cè)別、是否合并子宮內(nèi)膜異位癥、是否行全面分期手術(shù)、化療情況(化療方案、周期數(shù))、是否發(fā)生耐藥、生存時間、是否復(fù)發(fā)等信息。隨訪時間截止至2019年10月。

1.2.2 判斷標(biāo)準(zhǔn) 1)全面分期手術(shù)包括：經(jīng)腹手術(shù)應(yīng)有足夠大的腹部正中直切口；腹腔積液或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查；全面探查腹膜和腹腔臟器表面，活檢和(或)切除任何可疑病灶；正常腹膜隨機盲檢，如右結(jié)腸旁溝、子宮直腸陷凹等部位；全子宮和雙附件切除；結(jié)腸下網(wǎng)膜切除；選擇性盆腔淋巴結(jié)切除及腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣[8]；2)復(fù)發(fā)是指通過活檢獲得組織病理學(xué)證據(jù)和(或)影像學(xué)出現(xiàn)新進展被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)；3)化療耐藥指最后一次化療結(jié)束病情控制后，復(fù)發(fā)時間<6個月；4)疾病無進展生存時間是指從疾病確診日期(手術(shù)或活檢組織病理確診)至患者疾病復(fù)發(fā)或者死亡的時間；5)總生存時間是指從疾病確診日期至患者死亡或隨訪截止時間。

2 結(jié)果

2.1 57例患者的臨床病理特征入選的57例FIGO分期為Ⅰ期的卵巢透明細(xì)胞癌病例，占同期所有卵巢透明細(xì)胞癌病例的60.6%。發(fā)病年齡30～65(50.51±7.40)歲，孕次2.49±1.51，產(chǎn)次1.51±0.87。其中35例(61.4%)因腹部包塊就診，11例(19.3%)為體檢發(fā)現(xiàn)，5例(8.8%)因腹痛或腹脹前來就診，因絕經(jīng)后陰道出血前來就診的3例(5.3%)中， 2例合并子宮腺肌癥，1例合并子宮內(nèi)膜癌肉瘤Ⅰa期，其他3例(5.3%)就診原因為月經(jīng)異常(2例)及剖宮產(chǎn)術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)(1例)。57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌中，7例(12.3%)合并糖尿病，5例(8.8%)合并高血壓，2例(3.5%)合并冠心病，1例(1.8%)合并乳腺癌，1例(1.8%)合并子宮內(nèi)膜癌肉瘤。26例(45.6%)合并子宮內(nèi)膜異位癥。血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平(225.59±607.91)u/mL，以0～35 u/mL為正常水平，其中27例(47.4%)升高。血鈣水平(2.25±0.31)mmol/L，以2.0～2.7 mmol/L為正常水平，8例(14.0%)血鈣降低，1例(1.8%)血鈣升高。腫瘤最大直徑為(10.70±4.67)cm。Ⅰa期12例(21.1%)，Ⅰb期2例(3.5%)，Ⅰc期43例(75.4%)，僅有1例(1.8%)未行全面分期手術(shù)，3例(5.3%)術(shù)后未化療。所有接受化療的患者均為一線化療，化療周期數(shù)為5.85±1.38，其中3例(5.3%)出現(xiàn)耐藥，7例(12.3%)復(fù)發(fā)，1例(1.8%)復(fù)發(fā)者19個月后死亡。57例I期卵巢透明細(xì)胞癌中，總生存時間為(34.12±18.46)個月，中位總生存時間30個月，疾病無進展生存時間(31.74±19.82)個月，中位疾病無進展生存時間為29個月。見表1。

續(xù)表1

2.2 復(fù)發(fā)患者與無復(fù)發(fā)患者一般資料比較57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌中，7例(12.3%)復(fù)發(fā)，50例未復(fù)發(fā)(87.7%)。復(fù)發(fā)組腫瘤最大直徑、疾病無進展生存時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組患者一般資料比較

2.3 57例患者疾病無進展生存時間分析Cox風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果顯示，患者的疾病無進展生存時間與腫瘤最大直徑(P=0.008)及化療周期數(shù)(P=0.033)有關(guān)。見表3。

表3 57例患者疾病無進展生存分析

3 討論

卵巢透明細(xì)胞癌是卵巢上皮性癌的一種特殊亞型，發(fā)病年齡早，早期病例所占比例較高，常規(guī)化療效果明顯低于其他組織類型的卵巢上皮性癌，易發(fā)生鉑類耐藥，且復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。但Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者經(jīng)過全面分期手術(shù)和化療后，預(yù)后相對較好，鉑類耐藥發(fā)生率低，生存時間較長。

本研究中Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者占同期所有卵巢透明細(xì)胞癌患者的60.6%，比Chan等報道的56%稍高[9]，但低于Sugiyama等[10]報道的66%和Bennett等[11]報道的71%。卵巢透明細(xì)胞癌患者發(fā)病年齡較輕，在本研究中，43.9%的Ⅰ期患者確診時年齡不超過50歲，45.6%的患者未絕經(jīng)，發(fā)病年齡為(50.51±7.40)歲。早期患者多無明顯臨床癥狀，其中61.4%的患者因腹部包塊就診。卵巢透明細(xì)胞癌常為單側(cè)發(fā)病，96.5%的患者腫瘤發(fā)生于單側(cè)卵巢，這與相關(guān)報道一致[12]。本研究中，57.9%的患者腫瘤直徑≥10 cm，卵巢透明細(xì)胞癌早期病例相對較多，可能與其經(jīng)常以較大盆腔包塊出現(xiàn)，能夠早發(fā)現(xiàn)，早就診有關(guān)。45.6%的合并子宮內(nèi)膜異位癥，但這些卵巢透明細(xì)胞癌是否為內(nèi)膜異位癥惡變而來，尚無法下定論，本研究中是否合并內(nèi)膜異位癥與患者的疾病無進展生存時間無關(guān)(P=0.162)。52.6%的患者血清CA125處于正常水平，血清CA125對于預(yù)測卵巢透明細(xì)胞癌的價值相對較低，目前臨床常用的一些腫瘤標(biāo)志物對卵巢透明細(xì)胞癌的預(yù)測價值均不高，有研究[13]指出，肝細(xì)胞核因子-1β作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在卵巢透明細(xì)胞癌中的表達(dá)率超過95%，可以調(diào)節(jié)重要的蛋白質(zhì)或基因的表達(dá)，在卵巢透明細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展在起作用，因其表達(dá)率高，可以考慮將肝細(xì)胞核因子-1β用作卵巢透明細(xì)胞癌的診斷標(biāo)志物[14]。57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者中，僅1例患者未行全面分期手術(shù)，其余56例(98.2%)患者均接受全面分期手術(shù)。接受全面分期手術(shù)的患者均行淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移。

手術(shù)治療是卵巢癌的主要治療手段，初次手術(shù)的徹底性與預(yù)后密切相關(guān)，相關(guān)報道指出，對于卵巢上皮性癌患者，滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(殘留病灶<1 cm)的患者與未行滿意減瘤的患者相比具有顯著的生存優(yōu)勢[15]。但亦有研究指出，即使在初次手術(shù)殘留病灶很小的情況下，具有透明細(xì)胞和粘液組織的患者預(yù)后也會很差，這也是卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后較差的原因之一。日本一項研究[16]證實，卵巢透明細(xì)胞癌患者殘留腫瘤病灶直徑<1 cm的患者與直徑≥1 cm的患者之間沒有明顯的預(yù)后差異，對于卵巢透明細(xì)胞癌患者，完整的分期手術(shù)不能提高整體的生存率，即使在完全手術(shù)分期后，腹膜細(xì)胞學(xué)檢查的狀況也被認(rèn)為是其獨立預(yù)后因素，但全面分期手術(shù)有助于我們對于卵巢透明細(xì)胞癌患者病情的評估，并有助于我們及早發(fā)現(xiàn)高危復(fù)發(fā)患者，對于患者的后續(xù)治療及隨訪方案的制定均有重要的意義。相關(guān)報道指出，晚期卵巢透明細(xì)胞癌患者中，術(shù)后無殘留病灶的患者的生存率明顯好于有殘留病灶患者[1]。因此，從這一角度來說，與其他組織學(xué)亞型相比，初次手術(shù)術(shù)后無肉眼可見病灶殘留對于卵巢透明細(xì)胞癌患者是非常重要的。

卵巢透明細(xì)胞癌作為卵巢上皮癌的特殊組織學(xué)亞型，被認(rèn)為是由子宮內(nèi)膜異位癥或透明細(xì)胞腺纖維瘤引起的，對鉑類化療易產(chǎn)生耐藥，傳統(tǒng)的鉑類化療方案對卵巢透明細(xì)胞癌患者的預(yù)后較漿液亞型患者差。雖然紫杉醇聯(lián)合卡鉑的緩解率略高，從22%到56%不等，但效果也不甚理想[17]。有報告顯示，紫杉醇聯(lián)合卡鉑對于卵巢透明細(xì)胞癌患者效果不佳，沒有明顯的生存獲益。卵巢透明細(xì)胞癌被認(rèn)為是3級腫瘤，臨床指南建議所有卵巢透明細(xì)胞癌患者都應(yīng)接受輔助化療，即使Ⅰa期也是如此。但也有研究[18]顯示，接受化療和未接受化療的Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者之間的疾病無進展生存時間和總生存時間沒有統(tǒng)計學(xué)差異，輔助化療對Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者的生存影響很小。因此，Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者是否需要接受化療，以及化療方案及化療周期的選擇目前均存在爭議。本研究中94.7% Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，其中復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組患者的化療周期無明顯差異(P=0.248)。因此，早期卵巢透明細(xì)胞癌患者術(shù)后是否需要化療及化療周期的制定需要更多的研究證實。日本一項隊列研究顯示[19]，在Ⅰ期卵巢癌中，化療的利用率以透明細(xì)胞組織最高(72.2%)，黏液組織最低(38.1%)，而在Ⅱ～Ⅳ期中，漿液性組織化療利用率最高的是漿液性組織(84.6%～90.0%)，黏液性組織化療利用率最低(73.4%～79.0%)，本研究中，僅有5.6%的Ⅰ期患者發(fā)生耐藥，這可能是Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后相對較好的原因之一。

一項Ⅲ期實驗研究進行伊立替康聯(lián)合順鉑及紫杉醇聯(lián)合卡鉑作為卵巢透明細(xì)胞癌一線化療的療效比較[20]，結(jié)果顯示伊立替康聯(lián)合順鉑相比紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，患者無明顯生存獲益。兩種方案的耐受性都很好，但是毒性特征差異很大?，F(xiàn)有抗腫瘤藥物的治療在改善卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后方面存在局限性。目前，針對卵巢透明細(xì)胞癌患者各種信號通路的靶向藥物的也正在積極研發(fā)，有針對性并且不良反應(yīng)小的靶向藥物成為改善卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的希望[21]。

目前普遍認(rèn)為Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后較好，有研究報道，Ⅰ期患者的5 a生存率為85%～90%。本研究中位隨訪時間30個月，有7例復(fù)發(fā)，1例死亡(死亡患者為復(fù)發(fā)后死亡)。無復(fù)發(fā)患者的中位疾病無進展生存時間為30個月，復(fù)發(fā)患者為11個月，差異具有顯著性(P=0.008)。Oda等[22]的研究顯示，Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者總生存時間及疾病無進展生存時間的獨立影響因素有脈管癌栓及是否絕經(jīng)，而患者是否有脈管癌栓與其年齡、腫瘤直徑及Ⅰ期相關(guān)。本研究提示腫瘤直徑和化療周期數(shù)是疾病無進展生存時間的獨立影響因素，而年齡、是否絕經(jīng)、孕產(chǎn)次、血清CA125水平及血清鈣水平、是否合并子宮內(nèi)膜異位癥等與患者疾病無進展生存時間無明顯關(guān)系。

總之，Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌經(jīng)過全面分期手術(shù)及化療后，預(yù)后相對較好，鉑類耐藥較少發(fā)生，腫瘤直徑小或化療周期數(shù)多的患者疾病無進展生存更具優(yōu)勢。卵巢透明細(xì)胞癌發(fā)病率相對較低，大規(guī)模前瞻性臨床試驗的實施非常具有挑戰(zhàn)性。本研究病例數(shù)較少，隨訪時間較短，且為回顧性分析，統(tǒng)計數(shù)據(jù)難免會產(chǎn)生偏倚，影響結(jié)果準(zhǔn)確性，還需要更多臨床數(shù)據(jù)支持，以期對早期卵巢透明細(xì)胞癌患者的臨床特點及預(yù)后影響因素進行更準(zhǔn)確、深入的研究，從而能夠更精準(zhǔn)地指導(dǎo)相關(guān)治療，改善預(yù)后，提高患者生存率。