奧希替尼治療不同表皮生長因子受體基因突變型晚期肺腺癌療效分析

郭溫馨，楊雙寧， 岳冬麗， 李 楠， 王麗萍

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肺癌已經成為了男性和女性癌癥死亡的主要原因之一[1]。在肺癌起病初期無特異性臨床表現，確診困難，待臨床診斷時往往已經進入中晚期，無法進行手術治療，而且以鉑類為基礎的雙藥聯合化療有效率低且不良反應大。近年來以表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)為代表的分子靶向藥物因有效率高，副反應小且耐受性好的特點，為敏感基因突變類型晚期非小細胞肺癌患者的首選推薦用藥，改變了傳統的抗腫瘤治療模式。EGFR突變亞型主要為19外顯子突變和21外顯子L858R突變[2]，有學者發(fā)現前者比后者對靶向藥物更加敏感[3]，相對于21外顯子L858R突變的患者，19外顯子突變的肺癌患者使用第1代EGFR-TKIs的PFS更高[4]。作為一種新型EGFR-TKIs，奧希替尼有很大的優(yōu)勢，不僅可以不可逆地抑制EGFR敏感突變，還可以抑制T790M耐藥突變[5]。本研究主要探討奧希替尼對不同EGFR基因突變耐藥后T790M突變的肺腺癌晚期患者臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 病例篩選納入指標：1)18歲以上(含18歲患者)；2)ECOG評分0～1分；3)病理學證實：包含T790M突變+19外顯子缺失，T790M突變+21外顯子L858R突變2種不同基因組分子改變臨床類型；4)采取IASLC所推薦惡性腫瘤TNM分期(第8版)，達Ⅲb～Ⅳ期；5)具有可測量病灶；6)經過第1代EGFR-TKIs治療產生耐藥性。排除標準：1)患者既往行化療、局部治療或免疫治療；2)存在藥物或非藥物間質性肺疾病的病史，或需要類固醇治療的放射性肺炎病史；3)合并血液系統嚴重疾病；4)心、肝、腎等重要臟器嚴重損害者。

1.2 一般資料研究程序及實驗過程，順利通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。嚴格依據納入、剔除指標，選取鄭州大學第一附屬醫(yī)院2015年1月至2019年10月住院治療的第1代EGFR-TKIs耐藥后經病理診斷為T790M突變且合并19外顯子缺失突變或21外顯子L858R突變晚期肺腺癌患者的臨床資料。將50例19外顯子缺失突變合并T790M突變患者納入19突變組，將32例21外顯子L858R突變合并T790M突變患者納入21突變組。2組被試對象年齡、性別、吸煙史、基礎疾病、ECOG評分、臨床分期等基本臨床資料之間的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

1.3 治療方法所有患者不間斷口服奧希替尼(英國Astra Zeneca公司，注冊證號H20170166)，每次80 mg，每天1次。

1.4 療效和不良反應評估全部被試對象開始研究前必須經腦MRI，胸、腹部增強CT，骨掃描或PET-CT的檢查明確有無發(fā)生遠端轉移，準確判斷臨床分期。被試對象每12周接受血清學及影像學檢查，按照實體瘤RECIST 1.1標準[6]對臨床近期療效精確評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，以CR +PR計算客觀緩解率，以CR +PR+SD計算疾病控制率。中位疾病無進展生存期。不良反應：觀察并記錄2組不良反應(腹瀉、皮疹、骨髓抑制等)的發(fā)生。

2 結果

2.1 近期療效19突變組CR 1例、PR 30例、SD 15例、PD 4例，21突變組分別為0、19、10、3例。19突變組的疾病控制率分別為62.00%、92.00%，高于21突變組的59.38%、90.00%，但差異均無統計學意義(χ2=0.057P=0.812；χ2<0.001，P>0.999)。19突變組食欲下降、間質性肺炎的發(fā)生率均高于21突變組，差異均無統計學意義(P均>0.05)。19突變組出現腹瀉、皮疹發(fā)生率低于21突變組，差異均無統計學意義(P均>0.05)。19突變組疾病無進展生存期為11個月，較21突變組的8個月顯著延長，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 不良反應19突變組食欲下降、間質性肺炎的發(fā)生率均高于21突變組，但差異均無統計學意義(P均>0.05)。19突變組出現腹瀉、皮疹發(fā)生率低于21突變組，但差異均無統計學意義(P均>0.05)。2組均未出現與治療相關的致死性。見表3。

表3 2組患者不良反應發(fā)生情況比較

2.3 疾病無進展生存分析19突變組中位疾病無進展生存期為11個月，較21突變組的9個月顯著延長，差異有統計學意義(P=0.015)。見圖1。

圖1 2組患者疾病無進展生存曲線比較

3 討論

近年來，分子靶向藥物為肺癌患者的治療提供了新思路。一代EGFR-TKIs，比如吉非替尼、厄洛替尼，使EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者得到了精準治療，但最終會發(fā)展為獲得性耐藥。發(fā)生獲得性耐藥的原因有很多，其中最常見的是T790M突變，約占60%[7]。T790M突變陽性即EGFR 20號外顯子第790位點上的半胱氨酸取代蘇氨酸后導致空間結構位置的改變[8]。奧希替尼是一種第3代EGFR-TKIs，可以同EGFR激酶區(qū)ATP結合域特有的半胱氨酸-797殘基形成牢固的共價鍵，不易解離，使得其下游信號通路的傳導被阻斷，惡性腫瘤細胞的無限增殖效應被終結，給予一代EGFR-TKIs耐藥患者更新的治療方式[8]。最新研究[9]證明，一線應用奧希替尼對比一代EGFR-TKIs能夠延長患者PFS及總生存期，但由于我國奧希替尼用于一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者未納入醫(yī)保，所以本文主要討論奧希替尼用于一代EGFR-TKIs耐藥后晚期非小細胞肺癌的臨床療效。

EGFR是屬于跨膜受體的一種，與多種信號傳導通路有關，比如細胞增殖、轉移、凋亡等[10]。與非小細胞肺癌相關的EGFR基因突變主要集中在酪氨酸激酶區(qū)域的18 ～ 21號外顯子上，其中最常見突變?yōu)?9外顯子缺失突變和21號外顯子L858R突變，占所有突變位點的90%左右，因此叫做EGFR常見突變或EGFR經典突變[11]。為了做到精準治療，有學者展開更深的研究和探索。一項薈萃分析[12]發(fā)現19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變具有不同的預后和預測作用。多項研究[13-15]證明第1代EGFR-TKIs治療不同突變的非小細胞肺癌療效不同，第1代TKI治療的19外顯子突變患者比21外顯子L858R突變患者獲益更大，但目前對于奧希替尼治療不同EGFR突變第1代EGFR-TKIs耐藥后T790M突變的肺腺癌晚期患者的療效是否有差異的報道還較少。一項臨床研究[16]顯示，在應用奧希替尼時19外顯子突變比21外顯子L858R突變的患者具有更高的反應率及疾病無進展生存期，本研究中2組之間疾病控制率略有不同，但無統計學差異，2組中位疾病無進展生存期相較，19外顯子突變的患者長于21外顯子L858R突變，且有統計學差異，本文結果證實奧希替尼對于19外顯子突變的患者療效更好，與預設相符。本研究中2組的不良反應均在可控范圍之內，患者最常出現的不良反應為腹瀉、食欲不振、皮疹，且較少出現重度不良反應，這與有關研究[17]一致。

綜上所述，奧希替尼對于19外顯子突變的治療效果優(yōu)于21外顯子L858R突變，不良反應均可控，但是由于該實驗設計為回顧性的隊列研究，所以該研究結果還需進一步前瞻性證實。另大部分患者未達總生存研究終點，未評估總生存期。