宮頸癌發(fā)病機制及相關(guān)生物標志物的研究進展

薛潤鈺

（山東協(xié)和學(xué)院，山東 濟南250109）

0 引言

宮頸近似圓錐形，正常非孕期時長2.5～3 cm，連接著子宮和陰道。宮頸由兩部分組成，包括子宮內(nèi)膜的腺上皮細胞和宮頸陰道部的鱗狀細胞，在兩部分的交界區(qū)域，稱為宮頸的移行區(qū)，此區(qū)域是宮頸癌的高發(fā)區(qū)域。宮頸癌是僅次于乳腺癌導(dǎo)致女性死亡的常見惡性腫瘤之一，近些年來，宮頸癌的發(fā)病率及其發(fā)病對象分別呈現(xiàn)出逐漸上升化和年輕化趨勢，已嚴重影響女性的生活日常，給女性帶來巨大的身心疼痛，嚴重時，可引起患者死亡[1-3]。對于宮頸癌的早期發(fā)現(xiàn)和快速診斷，以及全程跟蹤治療是十分必要的。

宮頸癌的發(fā)病機制較為復(fù)雜，除了目前公認的人乳頭瘤病毒（HPV）是引起宮頸癌的主要原因以外，還有免疫性機制，如HIV、HLA等，衣原體感染、家族遺傳性因素、吸煙、肥胖、不健康的生活方式及性生活紊亂等都會增加宮頸癌的風(fēng)險。宮頸癌常見癥狀有陰道出血，多為性交后，陰道遭受破壞、感染等引起的出血、其陰道分泌物也會相應(yīng)增多，常伴有惡臭味、疼痛，早期多為性交痛，后期多為癌細胞轉(zhuǎn)移引起神經(jīng)或全身性疼痛。

生物標記物的用途廣泛，可通過標記器官、組織、細胞的結(jié)構(gòu)和功能，得到相關(guān)數(shù)據(jù)，來判斷疾病的種類、發(fā)病階段及疾病的檢測治療，對于宮頸癌的全程跟蹤治療有著重要的意義。

1 宮頸癌的發(fā)病機制和病因

宮頸癌的發(fā)病機制尚未十分清晰地呈現(xiàn)在人們面前，人乳頭瘤病毒（HPV）是目前已知的公認的引起宮頸癌的主要原因，除此之外，還跟病毒感染、免疫性機制、家族史遺傳、紊亂的性生活等多種因素有關(guān)。

1.1 人乳頭瘤病毒（HPV）

人乳頭瘤病毒（HPV）感染，是引起宮頸癌發(fā)生的最主要原因，也是目前已知的唯一確定的病原因素。HPV是一種無包膜呈20面體立體對稱的球形雙鏈閉環(huán)DNA病毒，主要作用于皮膚黏膜上的鱗狀上皮細胞，是其發(fā)生過度增殖，從而引起病變，以患者出現(xiàn)尖銳濕疣為主要癥狀。

德國科學(xué)家Harald Zur Hause[4]，發(fā)現(xiàn)宮頸癌的發(fā)生與持續(xù)性感染高危型人乳頭瘤病毒（HPV）具有十分密切的關(guān)系，其中高危型的HPV-16、18、31等類型導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的概率更高。

目前，HPV已分出多種基因亞型，其基因組可分為3個功能區(qū)，包括早期轉(zhuǎn)錄區(qū)（E區(qū)），又稱為早期基因區(qū)、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)（L區(qū)），又稱為晚期基因區(qū)、上游調(diào)控區(qū)（UPR），又稱為上游非編碼區(qū)。

1.1.1 早期編碼區(qū)

E區(qū)包括E1～E7，長約4 500 bp，E區(qū)主要參與調(diào)節(jié)病毒的生命周期并調(diào)控DNA復(fù)制、病毒RNA轉(zhuǎn)錄、細胞骨架重組及病毒蛋白質(zhì)的翻譯，HPV的主要致癌蛋白是具有高危型的E6和E7，也是感染HPV引起癌變的關(guān)鍵。E6蛋白的表面上具有多個p53的結(jié)合位點，與p53結(jié)合，p53蛋白是人類重要的癌癥抑制因子，E6能促進p53蛋白泛素化降解，從而促進細胞凋亡；E7則能與視網(wǎng)膜母細胞癌蛋白（Rb）、Cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合，促進細胞過度增殖。致癌蛋白E6/E7還能激活一些如PI3X/AKT等增殖相關(guān)的通信號通道，促進細胞的增殖[5]。

1.1.2 晚期編碼區(qū)

L區(qū)主要包括L1和L2，其作用主要是編碼HPV衣殼的結(jié)構(gòu)原件，長約3 000 bp。L1是病毒的主要衣殼蛋白和人乳頭瘤病毒DNA檢測的主要擴增目標；L2是病毒的次要衣殼蛋白，輔助DNA的組裝。L區(qū)的作用主要包括參與病毒顆粒包裝、HPV黏附細胞及進入細胞等過程，還與HPV增殖有關(guān)。

1.1.3 上游調(diào)控區(qū)

UPR區(qū)主要負責(zé)人乳頭瘤病毒DNA的復(fù)制，是DNA復(fù)制的起始點，還參與DNA轉(zhuǎn)錄的過程，包含人乳頭瘤病毒DNA表達的元件。

1.2 免疫機制

免疫是人體自身的防御機制，具有免疫防御、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視的功能，能夠通過抗原抗體識別，排除“非我”的物質(zhì)。當(dāng)免疫能力下降時，人體感染病毒或者細菌的概率就會相應(yīng)增大。

1.2.1 人類免疫缺陷病毒（HIV）

病毒是一種比細菌還要簡單且微小的非生命形態(tài)的生物，必須寄生于動植物中，通過入侵其他細胞來完成自身增殖和分裂。HIV本身不導(dǎo)致人死亡，但HIV可作用于人體免疫系統(tǒng)的CD4＋T淋巴細胞，使機體發(fā)揮細胞毒等作用，將感染的CD4＋T淋巴細胞作為機體的“非我”物質(zhì)，進行消滅清除，使大量細胞遭受破壞，細胞功能受損，從而導(dǎo)致細胞免疫缺陷。

HIV陽性宮頸癌在HIV感染相關(guān)腫瘤中占據(jù)很大比例，在HIV相關(guān)性腫瘤中排前幾位，而在女性HIV相關(guān)性腫瘤第一位[6]。

1.2.2 人類白細胞抗原（HLA）

HLA是定位于第6染色體斷臂上人類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達產(chǎn)物，具有高度的多態(tài)性，存在于廣泛的有核細胞中，主要參與免疫應(yīng)答的協(xié)同作用，即HLA的識別功能，具有抗原提呈和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等功能。有學(xué)者研究表明，HLA的基因多態(tài)性是HPV感染和宮頸病變的一大因素，其免疫功能發(fā)揮了重要作用，但還需進一步研究，明確其發(fā)生機制。

1.3 其他因素

宮頸癌的原因十分多，除了上述的原因外，還有諸多其他因素也可能會影響宮頸癌的發(fā)生。

1.3.1 衣原體感染

除了HPV外，其他性傳播疾病與宮頸癌也有著一定的關(guān)系。據(jù)美國媒體報道，美國每年新發(fā)生衣原體感染的患者中，如治愈不良，亦可引起盆腔炎和不孕，感染生殖系統(tǒng)。衣原體感染在一定程度上能影響宮頸癌的發(fā)生，衣原體感染，能夠降低患者的抵抗力，使機體感染HPV的風(fēng)險增高；衣原體感染和其他因素綜合在一起，也可能會引起宮頸癌，使患有宮頸癌的風(fēng)險更高。

1.3.2 家族史因素

如果家中母親、姐妹或家族中多位近親女性患有宮頸癌，其自身也會更容易患有宮頸癌。子代的一半基因來自母親，若母親患有宮頸癌，相應(yīng)的癌因子，也可能會隨著基因遺傳給下一代，為了減少宮頸癌發(fā)生的概率，可提前做免疫及基因相關(guān)的檢測，判斷自身患宮頸癌的概率，并進行對癥治療。

1.3.3 個人因素

個人因素也能誘發(fā)宮頸癌，且占據(jù)較為大的比例。不良的生活習(xí)慣，如吸煙，熬夜、快餐飲食等，這些不僅會對肺、心臟及消化系統(tǒng)造成損傷，還會降低身體的整體素質(zhì)，造成抵抗力下降，對免疫系統(tǒng)及功能也會有很大的影響。長時間服用避孕藥、多次妊娠、首次妊娠不足17歲，這些情況非常容易造成激素分泌紊亂，提高宮頸癌發(fā)生的概率。

2 生物標志物

生物學(xué)標記物是預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵步驟，可通過標記宮頸癌相關(guān)的細胞、分子，采用生物化學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)進行病前檢測、追蹤和病情監(jiān)控。

2.1 血管內(nèi)皮生長因子A

血管內(nèi)皮生長因子，是一種能夠促進血管新生的物質(zhì)，VEGF-A是發(fā)現(xiàn)最早功能，最直接促進血管新生作用最強的信號蛋白，當(dāng)機體處于低氧、低pH或癌細胞感染等組織環(huán)境中，會上調(diào)。VEGF-A能夠影響宮頸癌的發(fā)生，分別闡述了當(dāng)正常宮頸上皮VEGF-A分泌增多時，可誘發(fā)宮頸上皮向癌癥轉(zhuǎn)變，并使宮頸癌細胞數(shù)目逐漸增加，而抑制VEGF-A，可導(dǎo)致，腫瘤細胞的凋亡，利于宮頸癌的治療[7]。

2.2 微小核糖核酸（microRNA，miRNA）

miRNA屬于調(diào)控性非編碼RNA的一種，主要存在真核細胞生物中。調(diào)控性非編碼RNA不參與編制蛋白質(zhì)，主要參與調(diào)控轉(zhuǎn)錄RNA的穩(wěn)定和翻譯，并對其進行剪切和修飾，進而影響著組織胚胎的分化、發(fā)育及形成。

miRNA在調(diào)節(jié)基因表達、細胞的生長發(fā)育周期等方面也有著重要意義，能參與細胞發(fā)展、機體代謝等多個重要的過程。miRNA與宮頸癌也有著相應(yīng)的聯(lián)系，當(dāng)宮頸癌發(fā)生時，miRNA出現(xiàn)的頻率會上升，所以檢測miRNA有利于宮頸癌的發(fā)現(xiàn)及診斷[8]。

2.3 血清腫瘤標志物

腫瘤標志物來源于腫瘤細胞自身以及宿主機體的反應(yīng)性產(chǎn)物，當(dāng)機體出現(xiàn)腫瘤時，就會出現(xiàn)相應(yīng)的腫瘤標志物。宮頸癌常見的具有臨床意義的血清腫瘤標 志 物 主 要 包 括SCC，CEA，CA19-9，CA125以 及CYFRA21-1。其中SCC是輔助診治宮頸癌最具臨床意義的指標，CA19-9，CA125，CEA在宮頸腺癌的患者中表達更為明顯，而SCC—Ag與CYFRA21-1對于宮頸鱗癌的診治更具有意義[9]。

3 結(jié)語

宮頸癌對女性的危害極大，是僅次于乳腺癌的常見惡性腫瘤之一，對患者的正常生活造成了嚴重的影響，對其早發(fā)現(xiàn)、早治療是有必要的。HPV是引起宮頸癌的主要因素，除此之外，還有很多誘因，如HIV、HLA、不良的生活方式，紊亂的性生活等。生物標志物對于早期診斷具有關(guān)鍵性作用，可通過基因技術(shù)，檢測相關(guān)標志物，利于宮頸癌的診斷和治療。希望通過本文能為宮頸癌的研究和臨床診斷和治療提供參考，降低宮頸癌的發(fā)病率，提高宮頸癌的診斷率以及后期的治愈率。