托珠單抗治療76例新生兒壞死性小腸結腸炎的臨床分析

林明靜 馮瓊 林虹 李春蕾

作者單位：海南省人民醫(yī)院新生兒科，海南，海口570311

壞死性小腸結腸炎屬于臨床中常見的新生兒疾病，嚴重時會導致患兒出現(xiàn)腸穿孔，甚至誘發(fā)死亡，近年來在臨床中的發(fā)病率相對較高，嚴重威脅患兒的身體健康［1］。白細胞介素?6（Interleukin，IL?6）主要由機體的T 細胞和單核細胞分泌，隨著近年來炎癥因子在各類疾病發(fā)生和進展研究的逐漸增多，有研究發(fā)現(xiàn)IL?6 可以促進中性細胞的聚集和活化，可以反映出機體炎癥和組織的損傷情況［2］。托珠單抗（Tocilizumab，TCZ）是重組人源化抗IL?6受體單克隆抗體，2013年經(jīng)批準在國內(nèi)上市后，被廣泛應用于類風濕關節(jié)炎當中，并發(fā)揮出了較好的臨床療效［3］。最新研究發(fā)現(xiàn)，壞死性小腸結腸炎患兒的腸組織炎癥細胞因子表達水平顯著升高，而大量的炎性細胞因子也會增加腸上皮細胞的損傷，影響機體的腸粘膜防御機制，加重壞死性小腸結腸炎［4］。然而，臨床中卻尚無針對托珠單抗治療壞死性小腸結腸炎的臨床研究?；诖耍狙芯酷槍ν兄閱慰乖趬乃佬孕∧c結腸炎治療中的應用效果進行了分析，以期為壞死性小腸結腸炎的臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)將報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取了2018年2月至2020年2月期間內(nèi)于本院接受治療的76 例新生兒壞死性小腸結腸炎患兒作為研究對象，利用抽樣法分為治療組和對照組。治療組38 例，男21 例，女17 例，胎齡平均（32.34±4.77）周，出生時體質(zhì)量950～3 400 g，平均體質(zhì)量（2250±483）g；對照組38 例，男24 例，女14 例，胎齡平均（33.03±5.12）周，出生時平均體質(zhì)量（2230±467）g。納入標準：①經(jīng)檢查后均符合壞死性小腸結腸炎的診斷標準［5］；②患兒家屬簽署了知情同意書；③經(jīng)倫理委員會批準；④無腸穿孔等其他并發(fā)癥可接受常規(guī)保守治療。排除標準：①對本次研究藥物過敏者；②先天性心臟病患兒；③合并嚴重肺部疾病患兒；④合并代謝性疾病患兒；⑤經(jīng)臨床評估后須接受手術治療或經(jīng)保守治療無效者。兩組患兒基線資料均衡可比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

兩組患兒經(jīng)評估后均符合常規(guī)禁食治療的指征，因此采用常規(guī)保守治療：絕對禁食進行胃腸道減壓，通過腸外營養(yǎng)支持的方式保證患兒體內(nèi)水電解質(zhì)平衡，密切觀察患兒的癥狀變化，加強對患兒的抗感染治療。治療組患兒在此基礎上使用托珠單抗注射液（瑞士Roche Pharma 公司，批準文號：S20171026）進行治療，每次的治療劑量為12 mg/kg，將藥物溶于濃度為0.9%的氯化鈉注射液100 mL 內(nèi)，采取靜脈滴注的方式進行治療，每次治療間隔2 周，連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標

①對比兩組患兒的臨床療效，療效判定標準參照《兒科疾病診斷與療效標準》［6］，顯效：患兒嘔吐、腹脹等癥狀消失，糞便隱血試驗檢查結果為陰性，可進行母乳喂養(yǎng)；有效：患兒臨床癥狀有明顯改善，糞便隱血試驗檢查結果為陰性，但尚未進行母乳喂養(yǎng)；無效：患兒臨床癥狀未改善。總有效率=顯效率+有效率。②記錄兩組患兒的胃腸道功能恢復情況，包括腹瀉緩解時間、腹脹緩解時間和排便緩解時間。③分別于治療前后抽取患兒的空腹靜脈血5 mL，離心15 min 后取上清，放置于-20℃的條件下保存，使用酶聯(lián)免疫吸附法對患兒的炎癥因子表達水平進行檢測，檢測儀器為日本日立全自動生化分析儀，檢測試劑盒均購進于美國Sigma 公司，檢測指標包括IL?6、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）和C 反應蛋白（CRP）。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的療效比較

治療組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患兒的療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of curative effect between two groups of children［n（%）］

2.2 兩組患兒的胃腸功能恢復情況比較

治療組的胃腸功能恢復情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患兒的胃腸功能恢復情況比較（±s）Table 2 Comparison of the recovery of gastrointestinal function between 2 groups（±s）

表2 兩組患兒的胃腸功能恢復情況比較（±s）Table 2 Comparison of the recovery of gastrointestinal function between 2 groups（±s）

組別治療組對照組t 值P 值n 38 38腹瀉緩解時間（d）1.55±0.42 2.49±0.77 8.103<0.001腹脹緩解時間（d）1.63±0.55 2.53±0.49 7.545<0.001排便緩解時間（d）2.57±0.67 3.73±0.84 6.825<0.001

2.3 兩組患兒治療前后炎癥因子表達水平比較

兩組患兒治療前的各項炎癥因子表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患兒治療后的各項炎癥因子水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且治療組的炎癥因子水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子表達水平比較（±s）Table 3 Comparison of the expression levels of inflammatory factors between the two groups of children before and after treatment（±s）

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子表達水平比較（±s）Table 3 Comparison of the expression levels of inflammatory factors between the two groups of children before and after treatment（±s）

注：與治療前相比，aP<0.05。

組別治療組對照組t 值P 值n 治療前治療后38 38 IL?6（ng/L）15.58±2.57 15.31±2.34 0.587 0.562 TNF?α（ng/L）93.55±12.39 94.21±15.57 0.724 0.475 CRP（mg/L）21.13±3.98 21.46±4.29 0.663 0.512 IL?6（ng/L）6.03±1.15a 10.44±2.34a 6.729<0.001 TNF?α（ng/L）56.83±8.51a 72.34±10.17a 22.356<0.001 CRP（mg/L）3.32±0.85*8.47±2.44*8.314<0.001

3 討論

壞死性小腸結腸炎是新生兒常見的疾病類型，多見于早產(chǎn)兒，由于早產(chǎn)兒的胃腸道功能和免疫功能均相對較差，因此胃腸道黏膜較易受損，受到感染后誘發(fā)壞死性小腸結腸炎［6］。有研究發(fā)現(xiàn)新生兒病房中壞死性小腸結腸炎的發(fā)病率為5.6%，且近年來逐年上升［7］?；純涸缙谥饕憩F(xiàn)為喂養(yǎng)不耐受或便血，但由于疾病進展速度較快，因此患兒的死亡率較高，重癥患兒需要接受手術治療，且患兒術后的并發(fā)癥發(fā)生率較高［8］。臨床中，壞死性小腸結腸炎多見于30～31 周的早產(chǎn)兒，有研究發(fā)現(xiàn)壞死性小腸結腸炎中早產(chǎn)兒的比例可達到90%以上［9］。目前，臨床中針對壞死性小腸結腸炎患兒的治療根據(jù)病情的嚴重程度可分為藥物治療和手術治療兩種方案，其中有30%～50%的患兒仍以外科治療為主，但外科治療不僅存在較大的手術風險，患兒治療后的并發(fā)癥發(fā)生率也相對較高，不利于患兒的身體健康恢復［10］。因此，臨床中急需一種有效的壞死性小腸結腸炎治療藥物。

國內(nèi)相關報道通過對壞死性小腸結腸炎患兒炎癥因子指標的檢測，發(fā)現(xiàn)患兒治療前的IL?6 表達水平顯著升高，而接受治療后IL?6 表達水平也逐漸降低，說明IL?6 的過表達與壞死性小腸結腸炎的發(fā)生和進展密切相關［11］。IL?6 是臨床中常見的促炎因子，可以有效刺激T 細胞淋巴的增殖，同時誘導B細胞的增殖分化，進而誘發(fā)機體出現(xiàn)免疫損傷，與多種疾病的發(fā)生密切相關［12］。近年來有關壞死性小腸結腸炎的臨床研究和動物研究均發(fā)現(xiàn)壞死性小腸結腸炎在發(fā)生時，體內(nèi)的IL?6 水平顯著升高，提示IL?6 與疾病的發(fā)生和進展密切相關［13?14］。因此，通過阻斷IL?6 的作用也成為了目前治療壞死性小腸結腸炎的新方法。托珠單抗作為一種新型生物制劑，可以有效實現(xiàn)與IL?6 受體的結合，進而阻斷IL?6 及其受體復合物的形成，抑制機體的IL?6 表達水平［15?16］。然而，目前臨床中尚無針對托珠單抗治療壞死性小腸結腸炎的臨床研究。

IL?6 可以誘導其他炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，托珠單抗作為一種抗IL?6 受體抗體，其可以抑制患兒體內(nèi)的IL?6 表達水平，抑制了IL?6 對其他炎癥因子所產(chǎn)生的誘導作用，進而發(fā)揮出了較好的臨床療效。而通過對兩組患兒治療前后的炎癥因子表達水平對比，治療組的炎性因子表達水平相對較低，主要是因為托珠單抗可以選擇性的與跨模型和可溶性IL?6 受體相結合，競爭性的對IL?6和IL?6 受體的結合產(chǎn)生抑制作用，通過對細胞內(nèi)信號轉導通路的阻斷，減少患兒TNF?α 和CRP 等炎癥因子的生成［17］，進一步證實了托珠單抗可以有效應用于壞死性小腸結腸炎患兒的治療中，且療效確切。

綜上所述，托珠單抗可以有效改善壞死性小腸結腸炎患兒的臨床癥狀，縮短患兒的胃腸道功能恢復時間，降低患兒的炎癥因子表達水平，治療壞死性小腸結腸炎的療效確切，宜廣泛應用。