基于數據挖掘探討王沛治療胰腺癌的用藥規(guī)律

張燕娜 左明煥 王子卿 王芬

摘要 目的：基于數據挖掘分析王沛教授治療胰腺癌的用藥規(guī)律。方法：收集北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院腫瘤科門診，2010年9月10日至2018年1月12日在王沛教授處就診的胰腺癌患者資料。采用頻數統(tǒng)計，網絡圖，Apriori算法等對處方進行分析。結果：納入處方283首方，共涉及藥物164味，最常用的藥物為生半夏、瓜蔞和黃芪等，關聯(lián)分析顯示相關性較好的藥物為薤白、瓜蔞、生半夏和黃連等。結論：王沛教授治療胰腺癌多用補虛、化痰、理氣之品。

關鍵詞 胰腺癌;中醫(yī)藥;數據挖掘;用藥規(guī)律;頻次分析;Apriori算法;關聯(lián)規(guī)則; @ 王沛

Exploration on WANG Pei′s Medication Regularities in the Treatment of Pancreatic Cancer Based on Data Mining

ZHANG Yanna1，ZUO Minghuan2，WANG Ziqing1，WANG Fen2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To explore Professor WANG Pei′s medication regularities in the treatment of pancreatic cancer based on data mining.Methods：By collecting effective prescriptions that Prof.WANG prescribed for patients with pancreatic cancer in Outpatient of Oncology Department，Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，from Sept.10，2010 to Jan.12，2018，this paper mainly analyzed herbs based on frequency statistics，Web diagram and Apriori algorithm.Results：A total of 283 prescriptions were included，involving 164 kinds of Chinese medicine.The most commonly used herbs were crude Pinelliae Rhizoma，Trichosanthis Fructus，Astragali Radix，etc.Association analysis showed that a strong relationship existed among Allii Macrostemonis Bulbus，Trichosanthis Fructus，crude Pinelliae Rhizoma，Coptidis Rhizoma and so on.Conclusion：Prof.WANG treats pancreatic cancer mainly by appling herbs with efficacy of tonifying deficiency，dissipating phlegm，and regulating qi.

Keywords Pancreatic cancer; Chinese medicine; Data mining; Medication regularities; Frequency analysis; Apriori algorithm; Association rules; @ WANG Pei

中圖分類號：R242;R735.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.013

胰腺癌是發(fā)生在消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一，具有起病隱匿，發(fā)展迅速，治療效果差，預后不佳等特點。據統(tǒng)計，我國胰腺癌的5年生存率僅為7.2%，而且在過去10年里沒有觀察到生存率改善[1]，且發(fā)病率逐漸增加，腫瘤致死原因排第5位[2]。胰腺癌常見的早期癥狀為上腹部不適，疼痛，消化不良，黃疸和消瘦等，但往往不典型，缺乏特異性的臨床癥狀和體征，使得胰腺癌的早期診斷較為困難，出現癥狀時大多已是晚期，由于治療效果差，且進展快，所以預后極差。中醫(yī)藥在治療胰腺癌方面，能夠減輕癥狀，提高患者的生命質量，延長生存期方面具有一定的優(yōu)勢[3]。

王沛，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師，從事腫瘤臨床多年，在腫瘤治療方面具有豐富經驗和獨特見解。王沛教授從1990年開始享受國務院政府特殊津貼，2007年北京中醫(yī)藥“薪火傳承3+3工程”在北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院成立王沛名醫(yī)傳承工作站，2011年被評為第四批國家級名老中醫(yī)傳承工作指導老師，2013年被評為首都國醫(yī)名師，為更好地傳承王沛教授治病理念，現將王沛教授治療胰腺癌經驗總結如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 回顧性收集2010年9月10日至2018年1月12日在北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院腫瘤科門診，王沛教授處就診的患者資料，數據由醫(yī)院信息中心整理提供。

1.2 檢索策略 將醫(yī)院信息中心匯總得到的數據進行提取，具體包括姓名，就診序號，中醫(yī)診斷及西醫(yī)診斷，處方用藥，每劑用量，劑數。

1.3 納入標準 西醫(yī)診斷為胰腺惡性腫瘤的處方。

1.4 排除標準 1）雙原發(fā)或多原發(fā)腫瘤的處方;2）未使用中藥飲片或中藥配方顆粒的處方;3）處方記錄不完整者。

1.5 數據的規(guī)范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 將提取到的數據整理到Excel表中，建立數據庫。

1.5.2 數據庫的規(guī)范 中藥名稱參照《中華人民共和國藥典》[4]對中藥名稱進行規(guī)范，對于藥典中未收錄的中藥，按照醫(yī)院名稱進行統(tǒng)計;中藥的不同部位根據藥典是不是一種藥而定，如紫蘇子和紫蘇梗，視作2種藥;同一種藥物的不同炮制品，考慮功效差異較大，統(tǒng)計時按不同藥物進行統(tǒng)計。中藥功效的歸類，參考高學敏主編的《中藥學》[5]進行歸類統(tǒng)計。

1.6 數據分析 經過上述規(guī)范化處理的數據，使用Microsoft Office Excel對藥物頻次，高頻藥物的四氣、五味，歸經及功效進行描述性統(tǒng)計分析，使用IBM SPSS Modeler制作網絡圖和Apriori算法的關聯(lián)分析。

2 結果

2.1 描述性統(tǒng)計分析結果

2.1.1 頻數分析 按上述要求篩選出王沛教授治療胰腺癌共計283首方，涉及藥物164味，中藥累計頻次達4 071次，按出現頻次，由多到少，前20位中藥依次排列，并計算每味中藥在283首處方中出現的頻率，使用頻率較多的藥物有生半夏、瓜蔞、黃芪、半枝蓮、薤白、夏枯草和補骨脂等，均達到了半數以上。見表1。

2.1.2 高頻中藥四氣五味及歸經分析結果 對高頻中藥進行四氣、五味及歸經分析，四氣中微溫，微寒，分別歸為溫，寒，此處參考李時珍在《本草綱目》中的五性分類法，將平性納入。統(tǒng)計后發(fā)現王沛教授用藥偏溫，偏寒，少用熱性藥;五味方面，偏于苦味，辛味;歸經偏于肝、脾、腎經。見表2。

2.1.3 高頻中藥功效分析結果 對出現頻次前20位的中藥功效進行歸納分析，發(fā)現前5類藥依次為補虛藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥和利水滲濕藥等。見表3。

2.2 關聯(lián)分析

2.2.1 網絡圖 將164味藥生成藥物關聯(lián)網狀圖，僅顯示true值，強鏈接較粗，閾值條設置下限100，上限240，可以發(fā)現生半夏、瓜蔞與其他藥物聯(lián)系較為緊密。見圖1;移動滑塊至頻數較高的區(qū)域，可以看出生半夏聯(lián)系較緊密的藥物為瓜蔞，半枝蓮，黃芪等;生半夏與瓜蔞較為核心。見圖2～4。

2.2.2 Apriori算法 最低條件支持度30.0%，最小規(guī)則置信度95.0%，最大前項數5，僅包含標志變量的true值，得到藥物組合19條，增益（Lift）均大于1，均為有效規(guī)則，所有結果四舍五入，均保留1位小數點，置信度反映規(guī)則的可靠程度，規(guī)則支持度反映規(guī)則的普遍性。從表4可以看出，最小、最大支持度分別為30.4%、66.1%，最小、最大置信度分別為95.4%、100%，最低、最高規(guī)則支持度分別為29.3%、65.7%，最高規(guī)則支持度，規(guī)則為薤白→瓜蔞，可以看出，薤白和瓜蔞是最常用的藥物組合之一。見表4。

3 討論

中醫(yī)古籍中沒有胰腺癌的病名，目前大多根據臨床表現，將其歸屬于積聚，癥瘕，黃疸，腹痛，伏梁等范疇?！峨y經·五十六難》描述：“心之積，名曰伏梁，起臍上，大如臂，上至心下。久不愈，令人病煩心?！睆膫让娣从沉恕胺骸钡碾y治性。查找文獻，結合王沛教授的用藥特點，認為胰腺癌的中醫(yī)病機，與五臟之中的脾臟關系尤其密切。胰腺癌的發(fā)病與脾關系密切，胰腺癌病位在脾，病理因素為痰、瘀，還與氣滯、濕、熱、水停有關[6]。胰腺癌“病位在胰，其屬為脾”[7]，提示胰腺癌的治療可以從脾論治。胰腺癌以脾胃虧虛為本，癌毒侵犯為標，屬于脾胃病范疇[8]。結合上述統(tǒng)計分析結果，發(fā)現王沛教授治療胰腺癌，主要從以下幾方面考慮。

3.1 善用半夏，尤喜生用

從中藥頻次表可以看出生半夏累計出現253次，出現次數最多，結合中藥網絡圖，發(fā)現所有的核心關聯(lián)，幾乎均與生半夏有關，可以看出王沛教授善用生半夏。半夏，辛、溫，有毒，具有燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結的功效。結合脾喜燥惡濕的特性，以及脾為生痰之源，王沛教授大量應用生半夏取其燥濕化痰散結的功效。半夏歷來被譽為溫化寒痰要藥，配伍陳皮、茯苓等可組成化痰名方二陳湯。二陳湯出自《太平惠民和劑局方》，歷代用于治療濕痰證，王芬等[9]研究顯示二陳湯可能通過降低肺癌內皮細胞黏附分子表達對肺癌發(fā)揮治療作用。胃失和降，氣逆于上則出現嘔吐，半夏能夠和胃降逆，為止嘔要藥，《金匱要略》的小半夏湯即為半夏配伍生姜，為治療嘔吐的基礎方劑。胰腺癌患者臨床上出現嘔吐時，應用半夏既燥濕化痰，又能止嘔，充分發(fā)揮了半夏的功效。在應用半夏時，王沛教授喜用生半夏，認為其化痰散結力強，楊冰月等[10]也發(fā)現生半夏的祛痰作用比清半夏，法半夏，姜半夏強。何立麗和顧恪波[11]總結各項研究也發(fā)現，半夏提取物主要通過其細胞毒性，逆轉耐藥，誘導凋亡等發(fā)揮抗腫瘤作用。半夏有毒，臨床應用時應從整體觀念出發(fā)，結合患者的具體情況，審慎用藥。

3.2 重視補虛，調肝健脾補腎

《素問·刺法論（遺篇）》講：“正氣存內，邪不可干?！闭f明疾病的發(fā)生與正氣不足有密切關系，胰腺癌的發(fā)生非一朝一夕，整體上是一個慢性消耗性疾病，日久必耗傷氣血?！夺t(yī)宗必讀》[12]云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！笨梢钥闯?，正氣足，則百病不生，正氣不足，不能維持機體正常的運行，日久易使邪氣入侵，導致疾病的發(fā)生。因此，補虛在腫瘤的治療中，一直發(fā)揮重要作用。氣血陰陽，又以補氣為先，故運用補氣藥，而脾胃為后天之本，補氣藥里甘味居多，甘“能補、能和、能緩”，甘緩和中，補氣藥里最常用的黃芪，味甘，微溫，歸脾、肺經，具有補氣健脾，益胃固表，托毒生肌等功效，被稱為“補中益氣要藥”，在腫瘤治療中主要取其補氣健脾的功效，同時還能改善患者的乏力癥狀。李樹穎等[13]研究顯示，黃芪多糖通過誘導細胞凋亡，提高免疫力等途徑，發(fā)揮抗腫瘤作用。補骨脂具有溫腎助陽，溫脾止瀉的功效，《本草經疏輯要》[14]中描述補骨脂：“能暖水臟，陰中生陽，腎中真陽……為壯火益土之要藥。”聶麗娟等[15]研究表明補骨脂提取物對肝癌和乳腺癌細胞具有一定的抗增殖作用。白芍，苦、酸，微寒，歸肝、脾經，養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛。汪昂《本草備要》[16]記載白芍：“瀉肝火，安脾肺，固腠理，和血脈，收陰氣，斂逆氣?！蹦[瘤屬于慢性消耗性疾病，最終導致氣血虧虛，白芍具有養(yǎng)血作用，而且白芍柔肝止痛，一定程度上可以緩解胰腺癌所致腹痛，尤其中醫(yī)辨證為肝脾不和所致者，如《傷寒雜病論》中的經典名方，芍藥甘草湯，用于緩急止痛，實驗研究發(fā)現其主要成分芍藥苷也具有抗腫瘤作用[17]。制首烏偏補益精血，生首烏偏解毒，截瘧，潤腸通便，實驗發(fā)現何首烏中蒽醌類成分具有抗腫瘤活性[18]。何首烏在應用時，應注意其肝毒性。女貞子能夠滋補肝腎，《神農本草經》描述女貞子：“主補中，安五藏，養(yǎng)精神，除百疾?！蔽合檠嗟萚19]發(fā)現女貞子具有抗腫瘤，調節(jié)免疫作用。鱉甲，歸肝、腎經，能夠滋陰潛陽，退熱除蒸，軟堅散結，《神農本草經》云：“主心腹癥瘕。”目前有研究發(fā)現用鱉甲煎丸化裁方對肝癌細胞有一定的抑制增殖作用[20]。

在高頻藥物中歸肝脾腎經的藥物較多，也可以看出，王沛教授在治療胰腺癌時，重視補虛，黃芪補脾，補骨脂補腎，黃芪和補骨脂同用，脾腎雙補，先后天并補，白芍柔肝，三藥合用，調肝健脾補腎。與此同時，黃芪補氣，白芍補血，女貞子、鱉甲補陰，補骨脂補陽，氣血陰陽并補。

3.3 寬胸散結，行氣利水

薤白→瓜蔞，規(guī)則支持度在19條規(guī)則中最高，其余規(guī)則中也多次出現“瓜蔞+薤白”組合，可以看出是王沛教授常用的藥對。薤白-生半夏→瓜蔞，置信度100.0%，規(guī)則支持度60.8%，即瓜蔞薤白半夏湯之意，該方出自《金匱要略》，具有通陽散結，祛痰寬胸的功用。薤白具有通陽散結，行氣導滯之效，《本草求真》[21]講薤白具有調中助陽，散血疏滯的作用，稱贊其“實通氣滑竅助陽佳品也”。瓜蔞和生半夏是常用中藥，加之王沛教授常用黃連，有小陷胸湯之意，《傷寒論》云：“小結胸病，正在心下，按之則痛，脈浮滑者，小陷胸湯主之?！毙∠菪販髦翁禑峄ソY證，胰腺癌患者出現胸脘痞悶，按之痛，脈浮滑的小陷胸病，可以試用。胰腺癌所致腹痛類似結胸證，可選用小陷胸湯治療[22]。瓜蔞具有清熱化痰，寬胸散結，潤腸通便作用。劉明等[23]總結各項研究發(fā)現瓜蔞有抑制癌細胞作用。黃連，清熱燥濕，瀉火解毒，與半夏、瓜蔞配伍，臨床辨證為熱痰時可以選用。付紅星等[24]發(fā)現黃連素可以抑制腫瘤細胞增殖，逆轉耐藥等發(fā)揮抗腫瘤作用。

腫瘤形成的有形之癥瘕導致局部氣血郁滯不通，不通則痛，應走竄以疏通。本研究發(fā)現九香蟲和細辛用藥較多，九香蟲為蟲類藥，為血肉有情之品，具有理氣止痛，溫腎助陽的功效?！侗静菥V目》描述九香蟲主治：“膈脘滯氣，脾腎虧損，壯元陽。”九香蟲不僅能行氣，又兼顧補腎，補而不滯。研究表明，九香蟲血淋巴能誘導胃癌SGC-7901，人乳腺癌MCF-7細胞凋亡[25]。細辛性辛香走竄，辛散溫通，能上達巔頂，通利九竅，但有小毒，臨床上用量應謹慎。上述補虛藥與走竄的九香蟲，細辛配伍，補虛藥加少量行氣藥，不易滋膩礙胃。補虛藥藥力作用偏于“靜”，靜而不動，容易壅滯，適量加入走竄藥，促使藥力流動，補中有行，補虛而不壅滯，行氣而不耗氣，使動靜結合，剛柔并濟，配伍養(yǎng)血斂陰的白芍，散中有收。豬苓，茯苓均具有利水滲濕作用，腫瘤患者出現水腫時，可以一定程度上選用，茯苓能補能利，利水而不傷正，除濕而不傷陰，如治療水腫的名方，五苓散，真武湯，豬苓湯均含有茯苓。濕聚成痰，茯苓利濕，可以用于治療痰飲，如苓桂術甘湯，小半夏加茯苓湯等。茯苓還具有健脾寧心的功效，如四君子湯，歸脾湯，臨證均可以化裁。

3.4 寒溫并用，陰陽同調

胰腺癌患者，尤其是胰頭癌患者，腫瘤壓迫或侵犯膽總管時出現黃疸，而半枝蓮，辛、苦，寒，具有清熱解毒，化瘀利尿的作用，可以治療黃疸，蔡蕓蕓等[26]實驗研究顯示半枝蓮提取物對胰腺癌PANC-1細胞的增殖和侵襲轉移有顯著抑制作用。夏枯草，辛、苦，寒，歸肝膽經，能夠清熱瀉火，散結消腫，《本草備要》[27]描述夏枯草“補肝血，緩肝火，解內熱，散結氣”，能補能散。宋瑋[28]研究顯示夏枯草能抑制胰腺癌PANC-1細胞的增殖和誘導其凋亡的作用。青蒿，苦、辛，寒，歸肝膽經，能夠清透虛熱，涼血除蒸，朱文赫等[29]研究發(fā)現雙氫青蒿素能抑制胰腺癌PANC-1細胞增殖并誘發(fā)細胞凋亡。膽南星，苦，微辛，涼，清化熱痰，潘玉真等[30]的臨床研究發(fā)現膽南星能減少癌痛時阿片藥物的使用量。炮姜，性溫，能夠溫中止痛。細辛、九香蟲，薤白和炮姜均性溫，一方面使補而不滯，另一方面還能防止寒涼過度，寒溫并用，寒而不滯，寒不傷中?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗分械摹瓣枤庹撸珓t養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋”?！端貑枴け哉摗罚骸瓣帤庹?，靜則神藏，躁則消亡?！摈M甲滋陰潛陽，白芍養(yǎng)血斂陰，九香蟲溫腎助陽，薤白通陽散結?；陉庩柣ジビ茫委煏r滋陰和陽，潛陽達陰，陰陽同調，從而使得陰平陽秘。

本研究發(fā)現，王沛教授選用苦辛味居多，取其辛開苦降之意。脾胃同居中焦，為氣機升降的樞紐。脾宜升則健，胃宜降則和?！端貑枴づe痛論》中又指出：“百病生于氣也?！笨梢钥闯?，疾病的產生與氣機升降失調密切相關。且脾為陰中之至陰，脾主運化水液，脾陽受遏，水濕不化則易生濕生痰。李東垣《脾胃論》[31]：“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元氣。若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也?！闭f明調理脾胃在疾病治療中的重要性，故選用炮姜溫陽運脾，黃芪益氣健脾，半夏燥濕健脾。

4 小結

胰腺癌病機為本虛標實，王沛教授治療胰腺癌善用生半夏，取其化痰散結止嘔作用。本虛應用黃芪補虛，補骨脂溫補脾腎，白芍養(yǎng)血柔肝止痛，女貞子滋補肝腎，鱉甲滋陰潛陽，同時配伍九香蟲，細辛，補而不滯。標實主要責之于痰，用小陷胸湯清熱滌痰，瓜蔞薤白半夏湯通陽散結，祛痰寬胸;配伍夏枯草，能清熱散結;配伍半枝蓮清熱解毒利尿，抗腫瘤;豬苓，茯苓利水滲濕，兼治痰飲;配伍青蒿清虛熱;炮姜溫中止痛，寒熱并用，陰陽同調。本研究通過描述性統(tǒng)計和關聯(lián)分析，對王沛教授運用中醫(yī)藥治療胰腺癌的經驗進行初步總結，一定程度上為中醫(yī)藥治療胰腺癌提供參考。在疾病的治療中，中醫(yī)方面應整體觀念與辨證論治相結合，立方遣藥，知常達變，隨證化裁，同時與現代醫(yī)學結合，進行多學科綜合治療。本研究的不足之處在于為回顧性研究，門診病歷信息不全，處方中證候分型資料不完善，無法進行證型-用藥研究，在以后的研究設計中可以采用前瞻性研究，以獲取翔實的門診病歷資料，探討不同證型間的用藥規(guī)律。

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（2019-10-14收稿 責任編輯：楊覺雄）